氢气在老年神经系统常见疾病中的应用研究进展

　　氢气在老年神经系统常见疾病中的应用研究进展

　　王露，殷振宇，王一峰，胡天鹏，雷平

　　关键词：氢;神经系统疾病;卒中;阿尔茨海默病;帕金森病;脊髓损伤

　　氢气是一种无色无味的、不易溶于水的、密度小的双原子气体，具有一定的还原性。近年来，越来越多的研究发现，氢气是一种新型的医学气体分子，有抗氧化、抗凋亡、抗炎性反应等作用，对70多种疾病模型具有良好的治疗效果，并取得较好的临床试验结果，但其具体的治疗机制尚不完全明确。脑血管疾病是目前氢气医学研究方向的热点，氢气已应用于多种神经系统疾病模型，并被证实有保护效应。目前已有相关文献表明，氢气在脑卒中、阿尔茨海默病( AD)等神经系统疾病中，发挥着神经保护作用。现就氢气在老年神经系统常见疾病中的治疗作用做一综述。

　　1 氢气的生物学效应基础

　　氢气常温下的性质稳定，不易与其他物质发生化学反应，当使用催化剂或者加热等条件改变时，可产生相应的化学反应。人类和大多数哺乳动物没有内源性细胞可以产生氢气，但大肠中的厌氧菌可通过分解碳水化合物和植物纤维从多糖片段产生氢气。氢的产物为水，与其他NO和CO及其他药物相比起效快且对机体无毒副作用。目前，氢气的应用主要包括：吸入氢气、腹腔或静脉富氢盐水注射，也可通过诱导大肠内细菌产生氢气，发挥治疗疾病的作用。

　　2 氢气在神经退行性疾病中的应用

　　AD是一种常见的神经退行性障碍疾病，人口老龄化使AD发病率呈急剧上升趋势。AD主要病理生理特征包括：大量老年斑的形成[主要由p样淀粉蛋白(A()聚集形成]、神经原纤维缠结及出现弥漫性脑萎缩。氧化应激损伤可抑制海马神经元再生，影响认知功能和学习过程。过强的氧化应激反应会使神经细胞膜或细胞器膜上的脂质过氧化，破坏蛋白质和核酸，影响神经细胞突触能力，引起神经细胞的凋亡。研究表明，富氢液可以显著改善雌性AD小鼠的认知功能，减轻氧化应激及炎性反应水平，并不影响AB的清除，并可逆转AD雌性小鼠受损的脑中雌激素水平，脑源性神经营养因子的表达。帕金森病(PD)是一种年龄相关的神经系统变性疾病，主要发生在中老年人群当中。PD临床特点为静止性震颤，肌强直，运动迟缓及姿势步态异常。主要病理特征为黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成。临床治疗金标准为左旋多巴代替疗法，但因其长时间应用中，临床治疗出现的副作用而受到限制。氧化应激、铁离子的堆积所造成的氧化性损伤，在PD的发生发展中起重要作用，可导致多巴胺神经元的变性死亡。氧化应激可激活凋亡相关蛋白Bax表达，加重神经元凋亡。Asako应用随机双盲试验研究显示，应用左旋多巴结合饮用富氢液48周，可以显著改善PD患者的PD综合评分量表(UPDRS)评分，该团队新研究将使用随机双盲对照多中心方法，对UPDRSⅡ，UPDRSⅢ，每项UPDRS分值及PD生活质量量表(PDQ-39)和H-Y分级评分量表，进行调查分析，结果将确定氢水的安全性和耐受性，进一步证实氢气可以减少神经毒性，改善PD患者症状‘3j。应用随机双盲对照试验对富氢液治疗PD进行研究证明，饮用富氢液有较高的安全性和耐受性‘胡。

　　3氢气在创伤性脑损伤(TBI)中的应用

　　TBI占全身创伤发生率第二位，但致死率和致残率却位居第一位，大量研究发现，TBI与氧化应激、炎性反应、神经元凋亡和血脑屏障破坏等机制相关，主要引起TBI后原发性和继发性脑损伤，但具体机制仍未阐明‘朝。在TBI病理生理过程中，氧化应激可造成细胞骨架破坏、细胞线粒体功能障碍和信号传导改变。抗氧化剂可保护脑组织对抗氧化损伤，提高神经突触异常和认知功能障碍的修复能力。富氢水可通过下调水通道蛋白1表达，使得TBI大鼠脑水肿减轻;通过上调TBI大鼠脑组织核因子E2相关因子2表达，减轻脑组织氧化应激;通过降低TBI大鼠创伤周围脑组织丙二醛水平，促进脑神经营养因子介导的突触形成，从而改善大鼠认知功能[6-7]。氢气亦被证明，可通过抗炎及抗凋亡作用对TBI起到保护效应‘阳。氢气治疗可以有效改善TBI后损伤灶体积及血脑屏障渗透，降低氧化产物丙二醛和8一异前列腺素F2。，增加内源性抗氧化酶超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，改善认知功能，机制可能与升高TBI患者微小RNA-21的表达相关‘9]。另外有研究表明，富氢水治疗TBI大鼠可使创伤周围脑组织CD34蛋白表达及新生血管数增加，NSS评分降低，提示富氢液改善TBI大鼠神经功能与促进CD34+内皮组细胞动员及向病灶区归巢有关。

　　4氢气在脑卒中中的应用

　　缺血性脑卒中占全部脑卒中的60%～70%，颈内动脉和椎动脉闭塞和狭窄可引起缺血性脑卒中。Li等‘“3在持续性大脑中动脉阻塞大鼠的腹腔注射不同浓度的氢盐水，发现炎性因子及氧化产物下降，抗氧化酶活性增加，能有效减少脑梗死面积，改善神经功能，且疗效具有浓度依赖性。另有研究显示，脑缺血再灌注同时吸入高浓度氢气，对大鼠全脑缺血再灌注损伤后海马CA1区神经元可产生明确的保护作用，并改善大鼠的学习记忆能力，其机制可能与氢气能够抑制脑缺血再灌注损伤后，氧化应激减少氧化损伤，进而保护神经元及树突棘的结构及功能等有关。富氢液可以通过保护线粒体功能，来减轻脑缺血再灌注损伤，富氢液的治疗可以显著提高细胞存活率，不仅可以减少组织损伤，还降低线粒体肿胀及线粒体膜蛋白的丢失和线粒体细胞色素C的含量。另外，有学者采用随机对照临床试验研究对氢气治疗的安全性和对轻度至中度急性脑梗死患者有效性进行了观察，结果表明，氢气吸人治疗没有发现任何明显的副作用和并发症，生命体征没有差异，血氧饱和度氢气治疗组较对照组升高，MRI检查结果可见，氢气不仅对脑缺血组织半暗带有作用，对缺血核心组织也有作用，美国国立卫生研究院卒中量表评分也较对照组好转更明显‘“]。目前已有临床研究表明，氢气应用于急性脑缺血患者中的安全性良好，包括应用组织纤维溶酶原激活物的患者。

　　出血性脑卒中包括脑出血和蛛网膜下腔出血，是严重的脑血管疾病，约占脑卒中的30%。脑实质内的出血称为脑出血，自发性或原发性脑出血系因脑血管壁病变、坏死、破裂导致的出血。炎性反应在脑出血继发性脑损伤中起十分重要的作用，会在早期出现肥大细胞的浸润和激活。Manaenk应用胶原酶注射诱导脑出血模型，通过应用氢气治疗后，评价出血后24 h及72 h血脑屏障通透性及神经功能的改变，结果表明，模型组动物代表肥大细胞激活的Lyn激酶磷酸化水平提高，胰酶释放增加，肥大细胞脱颗粒增加。而氢气治疗组则血脑屏障通透性和神经功能得到改善，上述指标水平都受到抑制，说明氢气治疗脑出血有效，且和阻断肥大细胞激活有关‘16]。氢气可通过抑制细胞凋亡，减少蛛网膜下腔出血早期脑损伤，但对这种保护作用的分子机制，尚不清楚。研究表明，氢气通过Akt/GSK3 p通路，对蛛网膜下腔出血早期减少神经细胞凋亡和恢复神经功能，氢水治疗后能显著减少蛛网膜下腔出血早期神经细胞凋亡，改善神经功能，但磷脂酰肌醇激酶抑制剂Ly294002可抑制氢气的部分效应n17]。目前，氢气联合硫酸镁治疗蛛网膜下腔出血的临床疗效研究正在进行。

　　5氢气在脊髓损伤中的应用

　　脊髓损伤是脊柱损伤的严重并发症，常遗留运动和感觉功能障碍。脊髓损伤后星形胶质细胞的激活可以阻碍轴突再生，且星形胶质细胞的增殖活化后，分泌的细胞外基质形成的胶质瘢痕，可以抑制脊髓损伤的修复功能。富氢液被证明，可以抑制脊髓损伤后星形胶质细胞的激活，减少与氧化损伤相关的胶质细胞激活过程产生的促炎因子。在脊髓损伤大鼠模型中，富氢液组在脊髓损伤第1天STAT3，P—STAT3以及促炎因子下降，在第7天和第14天，胶质细胞的激活受到抑制，运动功能改善‘19]。

　　氢气作为一种安全有效的治疗气体，在疾病治疗方面有巨大的潜在优势。(1)氢气可以选择性的减少有害的过氧亚硝基阴离子以及羟自由基，并且不会降低一氧化氮，过氧化氢，超氧阴离子的稳态水平。(2)氢气具有扩散能力，在临床使用的许多药物都很难达到亚细胞结构，氢气可以扩散到线粒体和细胞核等亚细胞结构，而且亚细胞结构是DNA破坏及产生活性氧主要部位。本综述讨论了氢气在老年常见神经系统疾病中的治疗作用，其作用机制部分明确，但仍有很多未解难题需要进一步探索，需要我们进行大量的临床和基础研究，为疾病的治疗开辟新的途径。

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