他汀类药物对糖尿病心肌病影响的研究进展

　　他汀类药物对糖尿病心肌病影响的研究进展

　　刘添甜，韩家豪，高燕

　　关键词：糖尿病;心肌疾病;每搏输出量;心室功能，左;降血脂药;血管紧张素转换酶抑制药

　　糖尿病心肌病( diabetic cardiomyopathy，DCM)是与糖尿病代谢异常同时发生的，以左心室扩大和弥漫性室壁运动减低，特别是舒张功能低下为特点的心肌结构大范围改变，且不能用高血压性心脏病、冠心病及其他心脏病变来解释的一种独立的特异性心肌病。1972年Rubler等首次提出了DCM的概念‘2]。DCM在心肌代谢紊乱和心脏微血管病变的基础上，引起心肌细胞及其间质纤维化，促进心肌重构、心室扩大，出现心功能异常。舒张期功能异常、心室限制是DCM早期的功能性障碍，可表现为心肌肥厚、射血分数保留的心力衰竭、心室扩张、射血分数减低的心力衰竭，终发展为心律失常、心源性休克，甚至猝死[3-4]。

　　目前，对DCM的佳诊断方式为：有糖尿病史，排除其他心脏疾病，通过辅助检查，如动态心电图、超声、CT、MRI等检测左心室功能和结构变化，存在心脏舒张功能减退、心律失常及心脏自主神经功能病变，均可考虑为DCMc5]。虽然尚缺乏DCM的流行病学研究，但随着糖尿病发病率的迅速增长，DCM也日益引起人们的重视。胰岛素代谢紊乱、糖毒性、脂毒性等不仅对糖尿病的进展及并发症的发生起着重要作用，还对DCM的发生发展起着推动作用‘6]。他汀类药物的多效性对DCM预防及治疗的可能机制均值得进一步研究。

　　1 DCM的发病机制

　　DCM发病机制较为复杂，经典的心血管危险因素，如高龄、体质量指数升高、血脂异常、高血压等均可增加DCM的风险。而伴冠心病、血糖控制不理想、糖尿病病程长、胰岛素抵抗以及微血管病变(视网膜病变、糖尿病肾病)等同样是DCM的危险因素，可进一步加速心肌纤维化，诱发心律失常、心功能不全口]。其中重要的机制为脂类代谢异常、糖代谢异常和微血管病变‘8]。糖尿病患者脂肪分解亢进，血液中脂肪酸浓度升高或心脏脂肪酸摄取增多，导致糖尿病心肌中TG和TC积聚，影响心肌收缩功能。长期的高血糖环境对心肌产生毒性作用，增加氧化应激反应，激活细胞的程序化死亡;刺激炎性反应，促进炎性因子的释放，导致心肌细胞凋亡;高糖环境还促进血管内皮细胞功能失调，加速血管重构，血管舒张功能受损，造成心肌损伤;同时激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统( renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)启动心肌纤维化，促进了成纤维细胞的增生‘9]。除心脏大血管病变外，心肌细胞周围微小血管的结构和功能异常在DCM的发病中有着重要的作用，高糖引起血管内皮功能紊乱，毛细血管增生、微血管痉挛、毛细血管瘤等心脏微循环障碍也会造成心肌慢性缺血、心肌细胞损伤、凋亡，导致心肌纤维化、左心室肥厚终发展为心肌病‘10]。

　　2他汀类药物对DCM预防和治疗的作用机制

　　2.1 抑制心肌纤维化 心肌纤维化和功能障碍是DCM的一个重要特征，它可能降低心肌顺应性，引发心律失常，导致心力衰竭11]。他汀类药物除调脂作用之外，可从以下几个方面预防和改善心肌纤维化，对DCM的预防和治疗产生积极作用[12]。

　　2.1.1抑制高糖毒性引起的氧化应激反应 糖尿病的高糖毒性诱发氧化应激反应，对心肌细胞产生毒性作用，导致心肌细胞不可逆的损伤和死亡[13]。他汀类药物可有效降低糖尿病引起的氧化应激反应，保护心肌细胞[14]。阿托伐他汀钙可以抑制糖尿病大鼠的氧化应激反应，减少心肌细胞凋亡，保护心肌细胞，从而使DCM的心肌结构与正常心肌结构相似[15-16]。

　　2.1.2减少炎性因子的释放近年研究发现，他汀类药物还有抗炎，抑制炎性反应的作用[J7]。他汀类药物通过多种细胞信号途径，降低促炎性细胞因子的循环水平，进一步减少其对黏附因子的刺激作用，减少血管内炎性反应‘18]。Bao等[19]对强化他汀组和对照组大鼠心肌的炎性蛋白p65和纤维蛋白水平进行检测，对比结果表明，他汀类药物可减轻大鼠的炎性反应，从而降低心肌纤维化程度。对使用瑞舒伐他汀的DCM大鼠代谢测试发现，瑞舒伐他汀通过抑制核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3炎性小体的过度表达，下调丝裂原活化蛋白激酶，从而对DCM发挥抗炎作用[20]。

　　2.1.3改善血管内皮功能 他汀类药物可增加血管内NO的合成及利用，改善赢管内皮功能，促进损伤内皮的修复，对DCM有着一定的预防和治疗作用[21-22]。不同剂量阿托伐他汀对正常和糖尿病大鼠冠状动脉内皮细胞血管生成反应的实验结果表明，低剂量(1mg/kg，口服)阿托伐他汀通过激活NO合酶/NO信号通路释放，增加血管内皮细胞生长因子诱导的血管生成应答和所有亚组冠状动脉内皮细胞的NO释放，改善正常和糖尿病大鼠的冠状动脉内皮细胞的血管生成应答性[23]。

　　2.1.4 抑制RAAS的激活 血管紧张素Ⅱ是RAAS的主要介质，能够促进心肌肥大、心间质细胞增生，造成心肌纤维化、心肌肥厚，导致心室收缩和舒张功能不全‘“3。他汀类药物可以降低血管紧张素Ⅱ受体的表达，抑制血管紧张素Ⅱ受体依赖性细胞内信号传导，减少RAAS依赖性氧化应激和炎症，抑制血管紧张素Ⅱ受体和醛固酮的合成[25]。

　　2.2减轻微血管病变微小血管病变是DCM的一个特征性病变，他汀类药物除调脂作用之外，还可有效改善微血管功能的异常。对2型糖尿病的血脂异常患者给予瑞舒伐他汀(20 mg/d)，12周后检测与内皮功能相关的对氧磷酶l(PON-1)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)等生物标志物水平和微血管反应性，与对照组相比，使用20 mg瑞舒伐他汀的治疗组PON-1增加、ADMA水平降低，其可有效改善血管内皮功能和微血管反应性。瑞舒伐他汀可改善微血管循环，对糖尿病患者心血管发病率和病死率产生积极影响。

　　2.3 改善左心室肥厚 DCM可观察到左心室肥厚，随着心肌重构的进展，逐渐出现左心室充盈异常和舒张功能障碍[27-28]。DCM继续发展可进一步导致收缩功能障碍，表现为心室充盈减少，心室射血分数降低，心室壁顺应性下降和射血时间延长等[29]。赵地等[30]通过小鼠实验发现，阿托伐他汀可抑制NF- KB活化，抑制心室壁增厚，改善压力超负荷肥厚小鼠的心肌结构重构，缓解左心室舒张期功能障碍。

　　3他汀类药物与其他药物联合对DCM的影响

　　目前，DCM的诊断和治疗仍有争议，对血糖、血脂、血压等心血管危险因素的综合管理是治疗的总体原则。他汀类药物与多类药物联合在DCM的治疗中发挥着不容忽视的作用。

　　3.1他汀类药物联合胰岛素胰岛素在糖尿病的治疗中占有重要地位，通过严格控制血糖，发挥预防DCM的作用。2016年Shin等观察了氟伐他汀和胰岛素联合应用与单用胰岛素治疗对糖尿病大鼠(单次注射链脲佐菌素，65 mg/kg)心肌病的影响，结果显示，2种药物联用较单用胰岛素能更好地延缓DCM的进展，具体机制值得进一步探讨。

　　3.2他汀类药物联合噻唑烷二酮类药物 噻唑烷二酮类药物可以增加机体对胰岛素的敏感性，有效提高细胞对葡萄糖的利用，降低空腹血糖、胰岛素和血清C肽水平。他汀类药物与噻唑烷二酮联合用药可有效减轻炎性反应，减少脂肪细胞因子，促进血脂代谢，改善血管内皮功能，保护心肌，降低糖尿病心血管事件发生率。对于减轻胰岛素抵抗，脂类代谢异常等DCM危险因素发挥着积极作用，对DCM的延缓和治疗作用不可小觑[32]。

　　3.3他汀类药物联合血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂可以降低外周阻力、改善心脏血管微循环、延缓心肌重构，是治疗心力衰竭的基础药物。血管紧张素转换酶抑制剂与他汀类药物的联合应用可以延缓DCM患者心力衰竭的进展。何煦芳和李勇[33]采用阿托伐他汀[50mg/(kg.d)]联合缬沙坦[10 mg/(kg.d)]治疗DCM大鼠，实验结果显示，阿托伐他汀联合缬沙坦组斑脂水平及左心室功能测定各项指标均优于其他对照组，基质金属蛋白酶2含量及活性也明显降低。两者联合应用能改善血脂代谢水平，抑制基质金属蛋白酶2的表达与活性，减轻心肌重构，更加有效地保护心肌结构，改善心脏功能。

　　4结语

　　综上所述，他汀类药物可通过抑制高糖毒性引起的氧化应激反应，减少心肌细胞凋亡，降低炎性因子释放，改善血管内皮功能，对早期的糖尿病大鼠血管内皮功能起到改善作用，对DCM的微血管病变也有良好的治疗效果，还可通过抑制RAAS等途径减轻心肌纤维化，改善左心室重构，延缓左心室肥厚的进展。并且，他汀类药物与多种药物(如胰岛素、噻唑烷二酮类药物、血管紧张素转换酶抑制剂等)联合，能更好的减轻心肌纤维化程度，延缓DCM的进展。对DCM患者已经发生心功能不全者，在标准抗心功能不全治疗的基础上加用他汀类药物，可进一步加强改善心功能的作用。

　　但是，目前的机制研究多局限于动物实验，且缺乏更深入的信号通路研究;临床研究样本量较少，多为单中心研究。因此，期待设计严谨的，多中心研究来进一步探讨他汀类药物在DCM发生发展中的作用。

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