可达灵抗心律失常研究概况

　　可达灵抗心律失常研究概况

　　张小婧

　　【摘要】达灵片是延胡索提取物，主要有效成分为脱氢延胡索碱和延胡索乙素，临床上可用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病。本文对可达灵的抗心律失常研究概况进行归纳总结。

　　【关键词】可达灵脱氢延胡索碱延胡索乙素抗心律失常综述

　　中图分类号：R972+.2 文献标识码：A 文章编号：1672-8351( 2018 )09-0142-02

　　心律失常是心血管疾病患者猝死的主要原因之一，它可以加重原有心脏疾病，并可导致死亡，严重威胁人类健康fⅧ。CAST研究显示抗心律失常西药在安全性方面存在问题，毒副作用和远期疗效是困扰临床的重要问题之一，而在我国抗心律失常药物正逐渐向中药倾斜。达灵片是延胡索提取物，主要有效成分为脱氢延胡索碱和延胡索乙素，临床上可用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病。近年来研究发现其有抗心律失常、降血压、钙拮抗、抗血栓、镇痛、抑制胃液分泌等药理作用。本文通过查阅文献，从其有效成分方面对可达灵抗心律失常的临床应用和机制综述如下，为可达灵在抗心律失常方面的进一步研究和临床应用提供理论依据。

　　1临床应用概况

　　临床研究观察联合应用可达灵与美托洛尔对室上性心律失常的疗效，结果显示可达灵与美托洛尔联合治疗组临床症状改善情况、心电图变化均明显优于美托洛尔组，并对合并的高血压、冠心病、高脂血症均有明显的改善作用。临床研究观察延胡索治疗急性心肌梗死的疗效，结果显示治疗组心律失常的发生率低于对照组，房性心律失常发生率在两组间有显著性差异，且用药期间未见任何不良反应[5]。运用左旋延胡索乙素治疗预激综合症合并室上性心律失常，抗心律失常疗效显著，运用延胡索口服治疗房型早搏、室上性心动过速和阵发性房颤，有一定的疗效。临床研究显示静脉注射左旋延胡索乙素对快速型室上性心律失常有明显转复和减慢心率的作用，特别是快速房颤的转复成功率较高，且无严重不良反应。临床研究显示延胡索复方治疗可减少冠心病频发室性早搏次数，抗冠心病心律失常，且副作用小，未出现致心律失常作用。临床研究显示延胡索乙素与黄连素联合口服应用能治疗频发室性早搏f9]。临床研究观察延胡索乙素对急性心肌梗死后再灌注心律失常的影响，结果显示延胡索乙素抗再灌注心律失常的作用明显[10]。

　　2药理学机制

　　2.1药效学机制：动物实验发现延胡索碱能对抗实验性家兔氯化钡、家兔氯化铯、家兔哇巴因、家兔肾上腺素、大鼠冠脉结扎和再灌注、大鼠氯化钙、大鼠乌头碱、小鼠乌头碱、小鼠氯仿、猫心电致颤、豚鼠哇巴因引起的各种心律失常。

　　2.2离子通道机制：研究显示延胡索乙素可剂量依赖性抑制延迟整流钾电流(I)和内向整流钾电流(IⅪ)，使3相末期复极化速率减慢，在静息期使膜电位向超极化方向变化，降低心肌细胞膜的兴奋性，使动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)延长，从而发挥抗心律失常作用日。延胡索乙素呈剂量依赖性抑制I。。.，对钙通道有紧张性阻滞和使用依赖性。ICa-I.是心肌细胞动作电位2相平台期的主要离子流，为一内向电流，对心肌兴奋收缩耦联及细胞内钙释放起重要作用，也是细胞外钙离子进入细胞的主要途径。增加ICa-..可延长APD、升高平台期的电位水平、造成细胞内钙超载，可引起早期后除极(EAD)以及延迟后除极(DAD)，导致心律失常。延胡索乙素大剂量时对INa亦有抑制作用，INa是快反应心肌细胞动作电位0期除极的主要成分，它决定着心肌细胞的兴奋性和传导性。增加INa可使细胞膜去极化，引起心肌细胞钙超载、APD延长和早后除极，导致心律失常。

　　2.3分子水平机制：延胡索乙素能降低结扎冠状动脉诱发心律失常犬血浆中内皮素一1和去甲肾上腺素水平，降低家兔胸动脉张力，扩张兔心和猫心冠脉血管、降低冠脉张力、增加冠脉流量，降低异丙肾上腺素诱发心肌缺血大鼠心肌肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)和丙二醛(MDA)的水平，提高超氧化物歧化酶水平，改善心肌缺血状态、保护心功能、阻止氧自由基损害，从而发挥抗心律失常作用16,17]。脱氢延胡索碱在正常氧、低氧条件下能阻止心肌细胞内钙超载日。脱氢延胡索碱对缺氧心肌细胞的保护作用与其降低正常和缺氧心肌细胞兰尼碱受体2 (RyR2)及增加心肌集钙蛋白(CASQ)基因转录和蛋白表达有关f-91。RyR2是一种重要的钙调节蛋白，是一个功能性的钙释放复合体，在心肌细胞兴奋收缩耦联、钙稳态和心律失常发生中发挥重要的作用。脱氢延胡索碱通过降低RyR2、升高CASQ转录和蛋白表达，抑制RyR2功能，使细胞内Ca2+释放减少，同时增加CASQ对胞浆内游离Ca“的再摄取功能，从而降低心肌细胞内Ca2+浓度，抑制缺氧所致的心肌细胞钙超载，提高心肌细胞抗缺氧的能力，保护心肌功能，消除引发心律失常的病理基础。延胡索碱能提高心肌N。+一K+-ATP酶、Ca2+_ATP酶的活性，从而促进Na+_Ca2+交换，减轻细胞内钙超载，减少心梗面积，保护缺血心肌损伤，减少延迟后除极的发生，从而起到抗心律失常的作用。延胡索提取物可以改善心肌细胞Cx43的磷酸化，改善C。43分布不均一性，改善电耦联，改善心肌缺血，减少心肌梗死面积，降低心律失常的发生率例。Cx43是心室缝隙连接的主要构成蛋白，其表达、分布、排列和密度的异常将导致心室肌细胞的整体性异常，从而使传导速度和传导各向异性发生异常的改变，产生折返和传导阻滞，引起心律失常，这被认为是心律失常的解剖学基础。延胡索碱预处理能上调Bcl-2蛋白表达和下调Fas基因蛋白表达，抑制心肌细胞凋亡，防止心肌梗死后心律失常的发生。

　　3小结

　　综上所述，可达灵临床上可用于治疗心律失常，其抗心律失常作用机制主要是抑制I。、IⅪ、ICa-L、INa，延长APD和ERP，降低自律性，降低钙超载。提高心肌Na+-K+-ATP酶、Ca“-ATP酶的活性，促进Na+-C。“交换。改善Cx43磷酸化。改善Cx43分布不均一性。降低RyR2表达，增加CASQ表达。上调Bcl-2蛋白表达，下调Fa。基因蛋白表达。降低CK、LDH、MDA水平，提高超氧化物歧化酶水平。同时降低内皮素、去甲肾上腺素浓度，中枢镇静作用，改善心肌缺血、保护心功能，阻止氧自由基损害，减轻心脏负荷，扩张冠状动脉，降低心肌耗氧量也是其抗心律失常的作用机制。建立更多临床研究来观察可达灵抗心律失常的疗效，建立更多体内体外模型了解其抗心律失常作用机制，有助于在临床推广。

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