二甲双胍用于治疗胰腺癌的研究进展

　　二甲双胍用于治疗胰腺癌的研究进展

　　毋彩红

　　【摘要】目的：探究二甲双胍在胰腺癌治疗中的研究进展。方法：查阅相关文献。总结二甲双胍在胰腺癌治疗中的作用特点及规律。结果：流行病学研究提示，二甲双胍可以有效降低2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险，并且抑制雷帕霉素靶蛋白(iTOR)信号通路过度激活，抑制胰岛#-/胰岛素样生长因子信号转导通路，抑制炎症因子、细胞周期及细胞凋亡等。结论：二甲双胍抗胰腺癌作用的临床前研究较为满意，可为临床治疗提供新思路，但相关研究尚存在一定差异，需继续深入探究。

　　【关键词】二甲双胍胰腺癌综述

　　中图分类号：R735.9 文献标识码：A 文章编号：1672-8351( 2018 )09-0141-02

　　胰腺癌作为人类疾病谱中恶性程度极高的肿瘤之一，发展迅速，预后极差，在我国，《2012年中国肿瘤登记年报》显示，其发病率居恶性肿瘤第6—7位，死亡率位居第9位，由于其解剖及病理特点，治疗效果不甚理想。手术治疗虽然可作为其重要的治疗办法，但多数患者发现时已处于病情晚期，手术成功率仅为lOa'/o～30%nl。

　　现有文献研究表明，2型糖尿病作为常见的代谢性疾病，可以增加包括胰腺癌在内的多种肿瘤的发病危险[2]，但流行病学研究以及M。t。分析同时证实，二甲双胍作为临床治疗2型糖尿病的一线药物，在改善血糖的同时，长期服用可使胰腺癌的发病风险降低51010，具有较好的抗肿瘤作用i为胰腺癌的治疗提供了新的方向和思路，本文对二甲双胍治疗胰腺癌的作用特点及作用机制进行简单综述。

　　1二甲双胍与胰腺癌治疗的流行病学研究

　　2型糖尿病作为罹患胰腺癌的一个独立危险因素，其患者患胰腺癌的风险较正常人高1.94倍，Batty等通过大样本队列研究也发现空腹高血糖增加胰腺癌的发生率和死亡率嗍。ZhangP等的Met。分析结果表明，使用二甲双胍之后，患胰腺癌风险降低46%。Curri。等回顾性队列研究提示，单独使用二甲双胍治疗组胰腺癌发病风险低。Lir7等病例对照研究中对比不同降糖药物对胰腺癌发生情况的影响效果，结果提示二甲双胍治疗组胰腺癌罹患风险明显降低，而且同时表明单用胰岛素治疗，甚至可增加糖尿病患者胰腺癌患病风险。Sadeghjc8等回顾性研究，通过K。plan-Meier法、时序检验和Cox比例风险回归模型进行分析，结果提示使用二甲双胍后死亡风险降低32010。

　　2二甲双胍抗胰腺癌的作用机制研究

　　2.1抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路过度激活：Wang等研究证明网，mTOR是广泛存在于各种生物细胞中的非典型丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，其信号通路由2条上游调控途径及2个下游调节靶蛋白组成，胰腺癌中mTOR信号通路被异常激活，增强缺氧诱导因子HIF-la的表达，从而使细胞增殖加速，正常凋亡受阻，侵袭及转移增加，而二甲双胍可抑制mTOR信号通路，进而抑制蛋白质生物合成和细胞增殖，导致细胞周期被阻滞在Gl期。W。lpin等研究也发现正常血糖浓度下，二甲双胍可通过激活胰腺癌细胞的AMPKThr172，从而抑制下游的肿瘤细胞生长促进mTOR通路，达到抑制胰腺癌细胞生长的目的.

　　2.2二甲双胍抑制胰岛素/胰岛素样生长因子信号转导通路：胰岛素/胰岛素样生长因子是一类多功能细胞增殖调控因子，在细胞的hvf七、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用。现已发现的包括IGF-1和IGF-2两种。现有研究结果表明[11]这种激素和信号共同构成的转导路径对于肿瘤的发生发挥着关键作用，而二甲双胍作为降糖药，将借此通路发挥抗肿瘤的终点作用。Kam。。j{12等研究认为，当机体血糖正常时，二甲双胍通过抑制胰岛素/胰岛素样生长因子信号转导通路减少底物，干扰蛋白质合成，影响该底物进行下阶段的磷酸化反应，但是当血糖水平过高时，二甲双胍的抑制作用无法对抗该底物的磷酸化作用，甚至效果被逆转和推翻，影响对肿瘤生长的抑制作用。

　　2.3二甲双胍抑制炎症因子：新一项临床研究提示131二甲双胍对于炎症通路中的相关靶分子具有不同程度的抑制作用，进而发挥抗炎以及抗新生血管内皮细胞形成的作用，抑制肿瘤的恶性生长。Fanc.q等研究认为，CSCs炎症基因表达升高与NF-KB/IKB复合体的解离有关，NF-KB与IKB解离后进入细胞核，激活炎症相关基因，使肿瘤坏死因子(TNF-a)、转化生长因子B.(TGF-(3.)、单核细胞趋化蛋白1'MCP-1)和白细胞介素1B(IL-1B)表达增多，而二甲双胍可以肿瘤干细胞(CSCs)的转化，影响上述通路过程，通过减少炎症因子的合成和组织弥散，发挥抗炎及抗血管内皮细胞形成的作用，有效抑制肿瘤生长。

　　2.4二甲双胍影响细胞周期和细胞凋亡：细胞周期分为4个阶段，即Gl期、S期、G2期和M期。肿瘤疾病中，二甲双胍均可通过降低细胞内Cyclin Dl的表达水平，引起细胞周期阻滞。W。ngcm等研究表明，随着二甲双胍血药浓度的增加，GO/C1期细胞比例逐渐增加，S期和G2/M期细胞比例逐渐减少，以此发挥凋亡诱导作用，同时认为二甲双胍还可以抑制人胰腺癌细胞株B。D的增殖，其机制与其他抑制效果相同，从而影响胰腺细胞周期变化及凋亡规律，减少无效增殖，发挥抑癌作用。

　　3结语

　　综上所述，现有的各项研究结果有一致的结论，认为二甲双胍在特定条件下能够发挥抑制胰腺癌细胞的作用，这使曾经仅用于2型糖尿病一线治疗的二甲双胍有了新的临床方向，得到了越来越多的关注和重。而这种特定条件现在被认为是血糖正常的非糖尿病患者，其在高血糖水平时作用反而不清楚，有待进一步研究。

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