靶向药甲磺酸阿帕替尼不良反应及护理干预研究进展

　　靶向药甲磺酸阿帕替尼不良反应及护理干预研究进展

　　甘海洁 卢 晓

　　【摘要】通过总结大量相关文献及临床护理实践经验发现甲磺酸阿帕替尼在治疗晚期胃腺癌、胃一食管结合部腺癌等恶性肿瘤期间常合并各种不良反应，包括出血、手足综合征、高血压、蛋白尿等，严重影响该药的治疗效果。认为降低靶向药阿帕替尼不良反应需采取有效的、全面的护理措施，以提高甲磺酸阿帕替尼的治疗效果，改善患者的治疗结局。

　　【关键词】甲磺酸阿帕替尼;不良反应;护理干预

　　中图分类号：R473. 73 文献标识码：B 文章编号：1006 - 6411( 2018) 28 - 0013 - 04

　　甲磺酸阿帕替尼( apatinib mesylate)是一种新型的小分子抗血管生成剂，多用于靶向治疗，其通过选择性抑制血管内皮细胞生长因子受体2( vascular endothelial growth factor reCeptor 2，VEGFR-2)的酪氨酸激酶活性，阻断VECF的传导信号，达到抗肿瘤作用。阿帕替尼在I期Ⅱ期纠、Ⅲ期5的临床试验中对化疗失败后的胃癌晚期患者有明显的疗效及较高的安全性。通过对甲磺酸阿帕替尼单用或联合其他药物治疗肺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤的临床疗效及不良反应研究发现，其不良反应主要分为血液毒性和非血液毒性。其中，血液毒性不良反应是指药物进入机体后，通过血液完成运输、吸收、代谢等过程，使得外周血液中各成分因与药物接触过多而受到的毒性损伤，主要包括红细胞、白细胞及血小板的减少;非血液毒性不良反应则主要表现为乏力、声音嘶哑、手足综合征等，严重者可表现为蛋白尿及高血压等。目前，对其不良反应的主要护理方式是通过药物减量及常规疾病护理的方式进行，但发生不良反应的现象仍未有下降趋势，现就甲磺酸阿帕替尼的不良反应及临床采取的常规护理干预措施进行初步探讨，旨在为制定新的护理方案提供理论依据.，

　　1 甲磺酸阿帕替尼的作用机制简述

　　甲磺酸阿帕替尼，商品名为艾坦，是一种口服小分子VEG-FR-2抑制剂，在人体内主要通过P450酶系统的CYP3A4/5药酶代谢，主要代谢产物为体循环中的M9-2。据报道，口服阿帕替尼可使其的生物利用度达10%～20%，且服用4d后，约有超过75%的药物可通过粪便及尿液的形式排泄出体外。.，研究发现，单用阿帕替尼对治疗胃癌、肺癌及乳腺癌均有明显疗效，但与多西他赛联合治疗肺癌及与奥沙利铂联合治疗结肠癌时都出现了明显的协同作用。究其原因，可能是由于阿帕替尼可通过增强侧群细胞及P糖蛋白过表达白血病细胞来提高化疗药物的治疗效果，起到共同协作的作用。

　　2 甲磺酸阿帕替尼的主要不良反应及护理进展

　　2.1 出血及护理对策

　　2.1.1 及时观察病情变化 甲磺酸阿帕替尼具有很强的抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性的作用，叮阻碍肿瘤血管的生成，因而在抗肿瘤方面具有一定的临床应用价值。然而，甲磺酸阿帕替尼可降低血小板功能的I司时，还会抑制cm管内皮因子的合成，进而破坏血管的完整性，终导致出血。，研究显示，甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅱ/Ⅲ期的患者中，1.35%的患者出现3级消化道出血，2.880'/0的患者出现4级消化道出血4j;黄芳芳等[11]研究报道显示，l例29岁男性肾上腺恶性嗜铬细胞瘤患者遵医嘱口服甲磺酸阿帕替尼后，随即有消化道出血现象发生。因此，及时做好相关护理显得格外重要。

　　2.1.2若发现出血倾向，及时报告医生杨晓瑞等研究中指出，56岁的男性溃疡型胃癌患者，在给予阿帕替尼、贝伐珠单抗等药物治疗后，出现食物差、体重下降等征象，由于心电监护和报告处理及时，患者生命体征平稳。该研究提示，甲磺酸阿帕替尼在应用于治疗时，护士应及时掌握患者的基础状况并严密监视患者生命体征，尤其是对于基础状况差、有出血倾向的老年患者，还应密切监视患者大便的颜色、形状，并根据医嘱送检，一旦发现出血倾向，应及时报告医生进行处理。李丽丽等回顾分析2014年10月—2015年5月期间的20例应用甲磺酸阿帕替尼治疗转移性胃癌患者的不良反应发生情况，其中1例出现鼻部出血眼睑球结膜出血，报告医生后，及时进行停药，进行止血、滴注抗炎眼药水、眼皮表面用冰敷等处理，并嘱患者注意用眼卫生，整个治疗过程中，患者眼部出血症状控制良好。此外，该研究指出，当患者出现少量鼻部出血后，协助患者身体稍微向前倾，并持续捏住患者鼻梁下方的软骨约5—15 min，也可以在鼻梁上放置小冰袋;但当出血量较大或者持续出血时，应记录患者的出血量，并及时报告医生。

　　2.1.3做好相关护理工作王仁花14研究显示，在常规的健康教育、饮食及心理护理的基础上，对患者加以行为干预护理，如指导患者放松肌肉、取半卧位或去枕平卧的方式帮助患者保持呼吸道畅通;保持病房恒温于22—24℃，湿度为500/0—60%，注意通风保证空气新鲜，并使用消毒液擦拭床头及地面，以防止患者因出血过多、免疫力降低进而引起感染。

　　2.2手足综合征及护理方法 手足综合征( hancl - foot syn-drome，HFS)是一种主要发生于受压区域与抗肿瘤药物相关的皮肤毒性反应，亦被称作掌拓红斑、肢端红斑、化疗引起的肢端红斑等;1副。以手掌或足底皮肤的红斑、肿胀、迟钝、麻木、刺痛、脱屑、水泡、皲裂等为主要临床表现。从组织学E分析，HFS主要是由于皮肤屏障被破坏，导致基底细胞的空泡变性、棘层细胞发生水肿、角质细胞坏死等。目前对于抗肿瘤药物引起HFS的机制尚不明确，但有报道称，抗肿瘤药物引起手足综合征可能是由于血浆浓度达到峰值或是药物在体内累积剂量过大引起，亦可能与足部、手等部位丰富血液、汗腺发达、温度较高、局部压力、皮肤二氢嘧啶脱氢酶活性低和胸苷磷酸化酶高表达等有关。如果处理不及时，将会中断患者的药物治疗。吴苏娅等19研究结果显示，45例肿瘤患者接受甲磺酸阿帕替尼片治疗后，有11例出现手足综合征，但经心理护理、预防性护理及分级症状护理后，所有患者均得到有效控制，因此无治疗中断的情况发生。

　　其中，心理护理主要通过向患者讲解甲磺酸阿帕替尼可能出现的不良反应，并详细讲解手足综合征的临床表现及对应的处理措施，得到患者的理解和支持，缓解患者的焦虑情绪，提高依从性。一般出现手足综合征，首先应告知患者该不良反应的可治疗性，并采取积极的措施进行治疗。预防性护理主要是针对未发生手足综合征或有发展趋势患者的一种预防护理干预，包括定时定量服用药物、饮食方面的指导以及衣、袜、运动等防护及注意事项;嘱患者按严格按医嘱服药;避免高脂、辛辣等刺激性食物的摄入.;使用凡士林软膏、京万红软膏等保持皮肤的湿润;外出时涂抹防晒霜或者打伞等减少紫外线的吸收;日常运动以散步、慢走为宜;休息时适当抬高肢体可避免血液的瘀积。分级症状护理主要是根据手足综合征的不同程度分级进行相应的临床症状护理，1级主要护理措施保持患者皮肤的清洁，2级及以上则根据医嘱使用抗生素、黄芪桂枝五物烫化载方、紫草油等湿敷或者涂抹于患处，从而达到抗感染、活血化瘀、减轻症状的目的。

　　研究结果显示，5例胃癌患者口服甲磺酸阿帕替治疗后，相继出现手足综合征，但经过心理护理、饮食护理、症状护理及疼痛管理后，患者均好转出院。其中心理护理、饮食护理、症状护理内容与吴苏娅等019i研究结果类似，不同的是该研究采用疼痛数字评分法对患者的疼痛程度进行评估，然后根据评估结果嘱患者遵医嘱服用止痛药或者通过看报、听音乐等形式，从而缓解疼痛症状。黄静等【211在常规护理的基础上使用黄芪桂枝五物汤对患者伤口处进行湿敷，亦有效能促进伤口皮肤处的愈合，减轻患者的痛苦。当代护士2018年10月第25卷第28期(上旬)

　　2.3 高血压及护理方法 高血压(high blood pressure，HBP)是服用阿帕替尼常见的不良反应之一，在甲磺酸阿帕替尼上市前的Ⅱ期“和Ⅲ期5的临床试验中同样有接近40%的入组患者出现了高血压症状.，这可能与体循环血管阻力增高有关，阿帕替尼抑制血管内皮生长，使得VEGF信号通路受阻，减少了一氧化氮的释放，导致血管僵硬致收缩，进而增高血管阻力，引发高血压。同时，也与患者的精神压力有关，由于肿瘤患者往往压力较大，这会促使交感神经系统亢奋，使得血浆儿茶酚胺浓度增高，小动脉及毛细管动脉收缩增强，激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统，导致血压升高i23_。俞智敏等心引对2015年9月~2016年9月使用甲磺酸阿帕替尼片治疗的60例非小细胞肺癌患者进行观察，发现其中有24例出现高血压，除根据医嘱进行护理外，护士还指导患者定时进行血压测量并记录，营造安静、舒适的病房环境，指导患者控制盐、糖、脂成分的摄入，所有患者血压均得到良好控制。有学者发现通过按摩人体特定穴位，能激发人体的经络之气，有利于疏通经络，通气活血，以调整阴阳，而通过对高血压患者进行为期4周的按摩四关穴护理干预，取得良好效果，对控制患者血压并缓解患者头痛呕吐等现象有影响作用;王燕萍、徐敏等结合中医养生治疗法进行护理，通过辨证论治、辨证施居、辨证施音、辨证施膳等方式对高血压患者进行护理，如：依据患者病情将其进行中医证型分型，并每日采取耳穴贴压、中药足浴(依据患者的不同证型使用对症中药进行足浴)等方式进行护理，有利于改善患者因高血压所带来的头晕、乏力、心悸气短等现象。

　　2.4蛋白尿及护理方法 蛋白尿(Proteinuria.PRO)是指蛋白质(多指分子量较小的蛋白质)在尿液中的含量增加，在蛋白质定性检查时被测定为阴性。由于VEGF作用于保持肾小球内皮完整，当阿帕替尼抑制其信号通路时，则会增加肾小球滤过膜的通透性，导致滤液中蛋白质增多，超过肾小管吸收能力28]，且足细胞分泌VEGF受到调节，对肾小球滤过膜造成一定程度的损伤，而VECF过度表达还会增厚肾小球基底膜，使得足突融合或消失，形成大量蛋白尿29】。俞智敏等心4]研究结果显示，60例接受甲磺酸阿帕替尼治疗的非小细胞肺癌患者中，有5例患者出现蛋白尿，由于护士及时嘱患者保持足够的睡眠，指导肾功能障碍患者控制蛋白的摄人量，保持病房合适的温湿度，并定期清理患者的床单、衣物，因而5例患者均好转出院。有报道表明，对发生蛋白尿患者开展辨证分型实施中医护理(艾灸、中药定向透药疗法、穴位按摩、中药全结肠灌洗)，如：导入消蛋白尿方(蝉衣、蚕茧壳、汉防己、鬼见羽、米仁根、肉桂)和活血化瘀方(丹参、红花、川牛膝、川芎、桃仁等)利用中医定向透药疗法为患者缓解病情，并结合中医特色进行健康指导，能提高护理效果。张树娟等【3101运用中药穴位贴敷配合子午流注法，即根据人体周身穴位(主要取肾俞、脾俞、足三里、三阴交、关元等穴随症加减)的周期性开阖规律(人体申时泻火排毒，酉时肾脏吸取精华)，并遵循“择时而治，因时而护”原则，辅以中药穴位贴敷，有利于促进药物吸收，充分发挥药效，提高患者用药依从性，改善患者病情。

　　3小结

　　甲磺酸阿帕替尼作为一种新型的抗肿瘤药物，对治疗不同癌症均有显著效果。但在患者服用阿帕替尼过程中，伴随}{{血、血压升高、蛋白尿及手足综合征等不良反应同样不叮忽视。除遵医嘱执行外，护理人员应对患者病情密切监视和进行有效的护理干预。因此，应对不同的不良反应采取正确、合理切实的护理对策，这对患者的治疗结局具有一定积极作用，同时，掌握及时有效的护理措施，对提高甲磺酸阿帕替尼的治疗效果也有重要的意义。

　　参考文献

　　[1]Roviello G,Ravelli A,Polom K,et al.Apatinib:A noveJ recep-tor tyrosine kinase inhibitor for the trealment of gastric cancer[J]. Cancer Lett,2016 ,372( 2):187 - 19 1.

　　[2] Galdy S,Cella CA, Spada F,et al.Systemic therapy beyond first-line in advanced gastric c:ancer: An overview of the main randomized clinical trials[J].Ciit Rev Oncol Hemat01,2016,99(1)：1-12.

　　[3] Li J,Zhao X,Chen L,et al. Safety and pharmacokinetic.s of no-vel selective vascular endothelial g:rowth factor receptor -2inhibitor YN968D1 in patients with auivanced ma[ignancies [J]. BMC Cancer,2010,10(5):1-8.

　　[4] Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory-advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled ,paralleJ -arm, phase II trial[J].J Clin On-c01,2013,31(26):3219-3225.

　　[5] Li J,Qin S,Xu J,et al. Phase 111 study of apatinib in advanced gastric cancer:A randomized, double - blind, placebo - c:on- trolled trial[J].Ann Onc01,2014 ,25(2):ii105 - iil 17.

　　[6]赵成龙，张闽闽，陈杨，等.2例阿帕替尼致不良反应的药学监护[J].中国新药杂志，2016 ,25( 2)：238 - 240.

　　[7]常馨莲.1例阿帕替尼致手足综合征的护理[J].当代护士(中旬刊)，2016,23(12)：152- 153.

　　[8] Geng R,Li J. Apatinib for the treatment of gastric canc.er[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy ,2015 ,16(1):117- 122.

　　[9] Ding J,Chen X,Gao Z,et al.Metabolism and pharmac:okinetics of novel selective vascular endothelial growth fac,tor receptor-2inhibitor apatinib in humans[J].Drug Metab Dispos,2013 ,41( 6)：1195 - 1210.

　　[10] Tong XZ,Wang F,Liang S,et al. Apatinih( YN968D1) en-hances the efficacy of conventional chemotherapeutical drugs in side population cells and ABCBl -overexpressing leukemia cells[J].Biochem Pharmacol ,2012 ,83(5):586 - 597.

　　[11]黄芳芳，闫欢，邓牡红，等，甲磺酸阿帕替尼致严重消化道出血!J].药物不良反应杂志，2017 ,19( 2)：135 - 137.

　　[12]杨晓瑞，梁明杰，王伟兰.从1例溃疡型胃癌患者上消化道出血探讨抗血管生成药物的安全应用[J].中国药物应用与监测，2016,13(5)：280-283.

　　[13]李丽丽，孟宪萍，王贵娣，等，应用甲磺酸阿帕替尼治疗转移性胃癌患者不良反应的护理[J].解放军护理杂志， German Metabolic and CardiovasCular Risk Study 《:FMCAS)2016 ,33( 23):64 - 66. [J].Hypertens Res ,2014 ,37( 6):580- 584.

　　[14]王仁花.上消化道出血患者行全程护理的效果观察和随 [23] Lackland DT.Racial differences in hypertension: implications访价值[J].现代消化及介入诊疗，2016，21(4)：661- 663.for high blood pressure management[J].Am J Med Sri，

　　[15]董元鸽，陆箴琦，杨埸，卡培他滨致手足综合征的护理研 2014，348( 2)：135 - 138.究进展[J].护理研究，2016，30(3)：275-278. [24]俞智敏，陈美华，张沂平，等，甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肺

　　[16] Elyasi S，Shojaee FSR，AllahyariA，et al.Topical Silymarin 癌不衷反应的护理观察[J].中国生化药物杂志，2017，37Administration for Prevention of Capecitabine-Induced Hand- (9):314- 316.Foot Syndrome:A Randomized，Double - Blinded，Placebo- [25]郑丽维，俞晓莲，陈丰，等，按摩四关穴对肝阳上亢证高血 Controlled Clinical Trial[J].Phytother Res，2017，31(9)： 压患者的效果观察[J].中华护理杂志，2015，50(11):1323 - 1329. 1322-1326.

　　[17]童竹月，王彬彬，手足综合征的新研究进展[J].浙江临 [26]王燕萍.中西医联合护理干预对社区高血压患者生活质床医学，2017，19(3)：581-583. 量的影响[J].中国急救医学，2016，36( 12)：174 - 175.

　　[18]钟关华，穆蕾蕾，刘冬梅，多磺酸粘多糖乳膏经超声电导 [27]徐敏，谭小雪，魏叶红，基于中医养生理论的辨证施护对联合护理干预防治手足综合征的有效性研究[J].中华现 高血压患者血压及中医临床症候的影响[J].中国全科医代护理杂志，2017，23( 15)：1987 - 1990. 学，2017，20( 27)：3416 - 3420.

　　[19]昊苏娅，张柳柳，口服艾坦致肿瘤患者手足综合征的预防 [28]冯久桓，秦叔逵，王琳.甲磺酸阿帕替尼的研究现状与进及护理[J].当代护士(下旬刊)，2016，23 (12)：92- 94. 展[J].临床肿瘤学杂志，2017，22( 4)：345 - 356.

　　[ 20]施丽华.胃癌患者口服甲磺酸阿帕替尼致手足综合征的 [29]马兴群，成远，陈映霞.VFGF信号通路抑制剂相关蛋白尿观察和护理[J].当代护士(中旬刊)，2017，24 (5)：141 - 的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2015，20(4)：357- 362.142. [30]何艳娟，汪小冬，沈姣姣，等.肾风中医护理方案应用的效

　　[21]黄静，蒋益兰，张良玉.中药湿敷在化疗致手足综合征患 果研究[J].护理研究，2014，28(9)：3134-3136.者中的疗效观察与护理体会[J].湖南中医杂志，2015，31 [31]张树娟，王芳，李敏，等，运用子午流注法中药穴位贴敷治( 8)：121- 122. 疗慢性肾病蛋白尿的效果观察[J].护理研究，2014，26

　　[22] Balijepalli C,Bramlage P,Losch C,et al. Prevalence and con- (26):3295 - 3296.trol of high blood pressure in primary care: results from the (本文编辑：李小玲 张 慈)