1例产超广谱p一内酰胺酶肺炎克雷伯菌肺炎患儿的抗感染治疗分析

　　1例产超广谱p一内酰胺酶肺炎克雷伯菌肺炎患儿的抗感染治疗分析

　　湛敏1，陈泽彬1，欧阳珊2，何艳玲2，岑菡婧2(1.深圳市儿童医院，广东深圳518038;2.广州妇女儿童医疗中心，广东广州 510623)

　　[摘要]目的：探讨产超广谱p一内酰胺酶( ESBLs)肺炎克雷伯菌肺炎患儿抗感染治疗方案。方法：临床药师对1例产ESBLs肺炎克雷伯菌肺炎患儿抗感染治疗方案进行分析，寻找疗效不佳的可能原因，优化抗感染治疗方案。结果：医疗机构相关性肺炎( HCAP)患儿经验性抗感染治疗选择头孢哌酮/舒巴坦(68 mg/kg，q 12 h)合理，但给药第5天起降低头孢哌酮/舒巴坦剂量(45mg/kg，q 12 h)可能是导致疗效不佳的主要原因;肺泡灌洗液提示产ESBLs肺炎克雷伯菌感染，临床药师建议更换抗生素为亚胺培南/西司他丁(15 mg/kg，q6 h)，患儿感染得到有效控制，治愈出院。结论：产ESBLs肺炎克雷伯茵感染患儿病情评估为轻中度，可以选择含酶抑制剂的复方制剂，对于有基础疾病的患儿，头孢哌酮/舒巴坦建议选择足量足频次(如50 mg/kg，q8h)的给药方案;如患儿病情评估为重度，建议选择碳青霉烯类抗生素，选择碳青霉烯类药物时要考虑不同药物之间疗效和不良反应的差异。

　　[关键词]医疗机构相关性肺炎;超广谱p一内酰胺酶;肺炎克雷伯菌;临床药师

　　[中图分类号] R725.6 [文献标识码]A [文章编号]1672-108×( 2018) 05-0043-04

　　治疗产超广谱B一内酰胺酶( extended spectrum plactamases，ESBLs)肺炎克雷伯菌感染的药物选择有限，如何选择适合的治疗方案是临床上经常面临的问题。本文就1例头孢哌酮/舒巴坦治疗产ESBLs肺炎克雷伯菌肺炎疗效欠佳的可能原因及后续抗感染治疗进行讨论，以期为临床治疗提供帮助。

　　1 病例资料

　　患儿，男，3个月20天，4.4 kg，因“回肠造瘘术后3个月，精神欠佳2d”于2016年11月12日入院。入院诊断：贫血;回肠造口状态，胎粪性腹膜炎术后;支气管肺炎;睾丸鞘膜积液，双侧。患儿人院完善相关检查，血常规提示白细胞升高( 21.6 xl09/L)、中性粒细胞比值13%，入院第二天加用布地奈德、异丙托溴铵和特布他林雾化抗炎止咳，但患儿咳嗽、咳痰症状仍继续加重;人院第5天，加用头孢哌酮/舒巴坦(0.3 mg，68 mg/kg，q 12 h)抗感染;入院第9天，复查血常规，白细胞较前下降明显(12. 2xl09/L)，医师将头孢哌酮/舒巴坦剂量减少至0.2 mg，45 mg/kg，q 12 h;入院第17天，患儿经抗感染、雾化、平喘治疗数日，咳嗽、咳痰仍未见明显好转，肺部哕音无改善，胸部CT提示双下肺背段可见散在斑片状阴影，诊断为支气管肺炎，行纤维支气管镜检查，结果提示患儿气管广泛轻度炎症性软化，并送肺泡灌洗液进行相关病原学检查;入院第21天肺泡灌洗液细菌培养及鉴定+药敏结果：肺炎克雷伯菌(++++)，产ESBLs(+)，氨苄西林≥32 p.g/mL(耐药)，哌拉西林/他唑巴坦≤4 l.cg/mL(敏感)，氨苄西林/舒巴坦≥32 p.g/mL(耐药)，头孢曲松≥64 yg/mL(耐药)，头孢吡肟≥64 yg/mL(耐药)，亚胺培南≤4yg/mL(敏感)。入院第22天，根据药敏结果，结合患儿病理生理特点及用药史，临床药师建议将头孢哌酮/舒巴坦改为亚胺培南/西司他丁(0.15 g，以亚胺培南计15 mg/kg，q6h)，医师采纳，治疗后患儿咳嗽缓解，痰呜音较前明显减少;第29天，患儿湿哕音消失;入院第31天白细胞恢复正常( WBC 11. 7xl09/L,PLT 324 xl09/L, NEUT 24%);入院第34天，患儿无发热、咳嗽、喘息、气促、发绀，肺部哕音基本消失，亚胺培南/西司他丁疗程已足，停用亚胺培南/西司他丁;入院第37天，患儿出院。主要治疗药物使用剂量及疗程见表1。

　　表1主要治疗药物

　　2药学监护

　　2.1 初始经验性抗感染治疗分析

　　该患儿为3个月20天的婴儿，3个月前接受回肠造瘘手术，1月余前疑似诊断“支气管肺炎;婴儿肝炎综合征;回肠造口状态”入院，住院1个月，期间先后予头孢曲松和阿莫西林/克拉维酸钾抗感染，10 d前出院。此次入院后患儿咳嗽咳痰逐渐加重，根据美国感染病学会医疗机构相关性肺炎指南[1]，患儿90 d内有≥2d住院史，30 d内有抗生素使用史，因此，患儿诊断为医疗机构相关性肺炎( healthcare-associated pneumonia，HCAP)，指南推荐给予抗铜绿假单胞菌头孢菌素(或碳青霉烯类或p一内酰胺/[3-内酰胺酶抑制剂)联合抗铜绿假单胞菌喹诺酮类(或氨基糖苷类)药物。在我国，喹诺酮类或氨基糖苷类一般不用于儿童，因此经验性给予静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦(65 mg/kg，q 12 h)，药物选择及用法用量合理，如q8h给药可能疗效更佳。

　　2.2 患儿头孢哌酮/舒巴坦疗效欠佳的原因分析

　　患儿入院后肺泡灌洗液提示产ESBLs肺炎克雷伯菌生长(++++)，考虑为致病菌可能性较大。根据《中国产ESBLs肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识(2014)》[2]，头孢哌酮/舒巴坦可以用于产ESBLs肠杆菌感染，但是该患儿已经使用头孢哌酮/舒巴坦治疗17 d，肺部体征改善不理想，疗效欠佳。临床药师对初始抗感染药物疗效欠佳原因进行分析，以帮助临床医师完善抗感染方案。根据《儿童社区获得性肺炎管理指南》(2013年)，患儿疗效欠佳可能原因包括：初选抗菌药物未能覆盖致病菌或抗菌药物浓度处于有效浓度之下或细菌耐药;也要考虑特殊病原体感染的可能性，如真菌、某些特殊病毒、卡氏肺孢子菌等以及患儿存在免疫功能低下或免疫缺陷的可能;还要警惕有无并发症或医源性感染灶存在。结合本患儿情况，临床药师将从患儿自身病理生理因素以及头孢哌酮/舒巴坦使用情况进行分析。

　　2.2.1 患儿自身病理生理因素分析患儿无免疫功能低下和免疫缺陷，胸部CT未提示患儿存在胸腔积液、胸壁及肺脓肿等。患儿临床表现以咳嗽、咳痰、气促、喘息为主，无发热，精神反应可，无全身感染证据，给予头孢哌酮/舒巴坦治疗后其症状有所好转，但未获得完全控制，结合患儿纤维支气管镜的检查结果，提示患儿存在轻度广泛炎症性支气管软化可能也是导致患儿咳嗽、咳痰缓解较慢的原因之一。

　　2.2.2 该病原菌对头孢哌酮/舒巴坦耐药 2005 -2014年CHINET克雷伯菌属细菌耐药性监测显示，产ESBLs克雷伯属细菌对哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦耐药率为23. 9%和17. 3%，不产ESBLs克雷伯属细菌对哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的耐药率为别10. 6%和9.40/0[3]。广州某三甲医院报道其肺炎克雷伯菌产ESBLs的比例以及对药物的耐药性，药敏结果显示肺炎克雷伯菌对大多数B一内酰胺类、喹诺酮类药物耐药率较高，对氨苄西林的耐药率为100%，对第二、第三代头孢菌素类头孢噻肟、头孢曲松、头孢克洛、头孢呋辛等耐药率均在58%~ 730/0之间，对第四代头孢菌素类头孢吡肟的耐药率亦>35%，对喹诺酮类耐药率在27%~50%之间，对阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦有良好的敏感性，耐药率分别为9.3%~ 31. 2%及7.8%~22.8%H o。因美国临床和实验室标准协会( CLSI)无头孢哌酮/舒巴坦的折点，我院微生物室未常规检测头孢哌酮/舒巴坦对该菌株的敏感性，根据药敏结果(哌拉西林/他唑巴坦$4 yg/mL，敏感)及既往的药敏数据推测，该菌株对头孢哌酮/舒巴坦敏感可能性较大。

　　2.2.3 T>MICo'/o未达目标值患儿起始给予68 mg/kg，q 12 h，给药4d后患儿白细胞较前明显下降(21. 6xl09/L下降至12. 2xl09/L)，提示抗感染治疗有一定疗效，第5天起，给药剂量减少至45 mg/kg，q 12 h，给药13 d。p一内酰胺酶类抗生素为时间依赖型抗菌药物，T>MIC%达到给药间期400/0~ 50%时，预期可达到理想的临床疗效，T>MIC%达到给药间期的600/0~ 70%，预期可达佳细菌学疗效。51。Wang H[6]等报道，采用蒙特卡罗模拟的方法，利用南中国和北中国肺炎克雷伯菌的不同MIC值，预测头孢哌酮/舒巴坦分别给予0.5 g、1.0 g、2.0 g，q8h，其在南中国获得细菌累积反应率(CFR)分别为33. 3%、39. 7%和77.1%;在北中国，其CFR分别为28. 5%、34. 3%和81.4 010。该研究也证实，增加给药剂量，在相同给药频次时，可以提高其累积反应率。临床药师认为，结合患儿情况考虑，初始治疗时，前面4d给药剂量和频次为68 mg/kg，q 12 h，但单次给药剂量大，因此仍然能达到目标T>MIC%;后面13 d给药剂量下降，45 mg/kg，给药频次未增加，仍为q 12 h，当病原菌为产ESBLs肺炎克雷伯菌时，MIC值大，因此无法达到目标T>MIC%，终导致患儿对抗生素的反应欠佳、疗效不佳。考虑到患儿有较长的住院病史、广谱抗生素使用史以及既往手术病史，耐药风险高，MIC值增加，为达到目标T>MICo/o，临床药师建议，对于耐药风险高的患儿，经验性治疗给予头孢哌酮/舒巴坦时一定要足量足频次，可选择50 mg/kg，q8h的给药方案。

　　2.3 目标性治疗药物的选择

　　根据药敏结果，病原菌考虑为产ESBLs肺炎克雷伯菌，对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、第三代头孢和头孢吡肟、氨曲南耐药，对哌拉西林钠/舒巴坦钠敏感，对亚胺培南敏感，根据《中国产超广谱p一内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识(2014)》[3]，轻中度感染包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎( HAP)等局部感染，可根据药敏选择头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头霉素等，疗效不佳时可以改用碳青霉烯类;重症感染(如血流感染、脓毒症、或脓毒症休克)选择碳青霉烯类。临床药师认为，患儿暂为轻中度感染，但患儿有基础疾病(结肠造口术后)、气道软化，前期已使用17 d头孢哌酮/舒巴坦治疗，再调整头孢哌酮/舒巴坦剂量和给药频次不适宜，因此建议选择碳青霉烯类作为下阶段目标性治疗药物。虽然美罗培南对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性优于亚胺培南/西司他丁"1，但对于轻中度感染患儿，两者疗效无显著差异阳圳;不良反应方面，亚胺培南/西司他丁诱发的中枢神经系统不良反应明显高于美罗培南，亚胺培南/西司他丁诱发惊厥的易感因素包括中枢神经系统疾病、肾功能不良[叫。由于本院对使用美罗培南实行审批制度，患儿无中枢神经系统疾病或肾功能不良、病情为轻中度感染，因此建议选择亚胺培南/西司他丁作为目标性治疗药物，给药剂量频次0.15 g(体质量5.0 kg，以亚胺培南计15 mg/kg)，q6h。

　　2.4药学监护

　　亚胺培南/西司他丁比较严重的不良反应是药物性惊厥，根据ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗(第二版，p647)，其惊厥发生率波动于0.2010(无中枢系统或肾脏疾病的患儿给予适当剂量时)至33%(当具有中枢神经系统疾患或肾功能不全患儿给予高于推荐剂量时);也有文献报道其诱发痫的发生率为0. 2%~3. 0%，平均发作时间约在用药第7天。其他不良反应包括输注部位静脉炎、过敏反应、消化道不耐受(恶心、呕吐和腹泻)、转氨酶增高、酸粒细胞增多症和药物热等。患儿接受亚胺培南/西司他丁(以亚胺培南15 mg/kg，q6 h)治疗，继续使用该方案治疗至第12天，血常规正常，无咳嗽、喘息，肺部哕音基本消失，停用亚胺培南/西司他丁，3d后顺利出院。患儿在亚胺培南/西司他丁治疗过程中未出现惊厥等不良反应。

　　3总结

　　根据《中国产超广谱B.内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识(2014)》。头孢哌酮/舒巴坦可以用于治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染，但需要加大剂量和增加给药频次。因此，对于考虑院内感染或者耐药菌感染风险高的患儿，以及有基础疾病的患儿，初始治疗可以选择含酶抑制剂的复方制剂如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦，但需要结合患儿的PK/PD特点，足量足频次给药，优化抗感染方案。在对本例患儿的药物治疗过程中，临床药师发挥药学专业特长，根据PK/PD理论对患儿抗感染治疗效果不佳的原因进行分析，协助医师选用合适的药物，并对患儿可能出现的药物不良反应进行观察，提供药学服务，终使得患儿的抗感染治疗获得满意疗效。

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