万古霉素在新生儿的临床应用及其血药浓度监测研究

　　万古霉素在新生儿的临床应用及其血药浓度监测研究

　　赵冠耀 陈荧 石春勤 黄均初 黄家俏

　　(广东省佛山市高明区人民医院佛山528500)

　　摘要：目的：分析应用万古霉素的新生儿血药监测浓度，以指导临床合理用药。方法：选取我院2016年5月—2017年12月测定万古霉素血药浓度的56例新生儿临床资料，对其基本情况、病原学检查、万古霉素的应用情况、合并用药、肝肾功能指标及不良反应情况进行回顾性总结和分析。结果：56例患儿中首诊为新生儿肺炎的比例高，为44.64% (25/56);病原学送检率为98.21%.阳性率72.73%;万古霉素血药谷浓度范围在5～10 p.g - mV的为56.25%;平均用药时间为(13.0±2.5)d，治疗总有效率为76.78%;治疗期间，患儿均未出现明显不良反应及肝肾功能损害情况。结论：万古霉素血药浓度个体差异较大，需根据新生儿的药物浓度和肝肾功能调整用药剂量，实现个体化用药。

　　关键词：炎症新生儿：万古霉素：血药浓度监测

　　中图分类号：R722.13 文献标识码：B doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2018.06.082

　　万古霉素是一种糖肽类抗生素，可抑制细菌细胞壁的合成，对炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌、化脓链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等均具有良好作用，是当前杀灭肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的首选药物。新生儿发生细菌感染的可能性很大，其中易感染金葡菌和葡萄球菌。万古霉素的治疗窗窄，个体性差异较大，且存在肾毒性和耳毒性等不良反应。新生儿肾脏正处于重要的发育时期，需要半衰期延长，易出现血药浓度过高，故应及时监测给药[4]。本研究对我院测定万古霉素血药浓度的56例新生儿临床资料进行回顾性分析，旨在为临床科学用药提供指导。现报道如下：

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选取我院2016年5月～2017年12月测定万古霉素血药浓度的56例新生儿为研究对象，通过查阅电子病历，统计患儿的基本情况、临床诊断、病原学检查、万古霉素的应用情况、抗菌药物合并使用及病情转归情况。其中，男32例，女24例;出生天数：0～7 d 30例，8～28 d 26例;平均住院时间(14.36+ 5.36)d。所有患儿均应用万古霉素抗感染治疗，排除口服用药、预防性用药、联合用药中包括两性霉素B、环孢素A等易增加肾损伤发生风险药物的患儿，以及临床资料不全的患儿。

　　1.2观察指标及标准 观察患儿临床诊断、病原学检查结果、万古霉素使用情况与疗效、肝肾功能以及不良反应情况。疗效评定标准：根据我国卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》，将疗效分为显效、进步以及无效三个层次。显效：症状、体征以及实验室检查3项，全部恢复正常，或者仅有一项未恢复正常;进步：病情有所改善，但不明显;无效：用药2d后，病情未见好转，甚至恶化。肾毒性判断：经万古霉素治疗后，患儿出现多次(至少2个或3个连续测定)血肌酐升高，且无其他原因可以解释。

　　1.3 血药浓度检测方法 药品：万古霉素(注册证号H20140174)，采用化学发光免疫分析法测定万古霉素血药浓度。

　　1.4统计学分析应用SPSS20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以(i±s)表示，用f检验，计数资料以百分比表示，用X2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 临床诊断 56例患儿中，新生儿肺炎25例(44.64%)，新生儿呼吸窘迫综合征9例(16.07%)，新生儿败血症13例(23.21%)，新生儿胎粪吸入综合征9例(16.07%)。首诊为新生儿肺炎的比例高。

　　2.2病原学检查结果 56例患儿中55例进行了病原学检查，送检率为98.21% (55/56);送检标本包括血和痰液。送检阳性率为72.73% (40/55)，共检出44株菌株。见表1。

　　表1病原学检查结果

　　2.3 万古霉素应用情况分析 56例患儿均采用微泵静脉给药，持续时间为th以上，初始用药方案为10 mg- kg-l，每8小时1次。对患儿血药浓度进行监测，测得谷浓度<5卜Lg - ml-l患儿8例，5～10 Ix9.ml-1患儿35例，10～15 p.g-ml-1患儿11例，15～20 pdg.ml-1患儿2例。将谷浓度小于5 yg-mV的8例患儿的药物剂量调整为15 mg-kg-1，每8小时1次。调整后，2例患儿谷浓度为5～10 Vg.ml-1，6例患儿10～15yg - ml-l。

　　2.4 疗效分析 56例患儿的平均用药时间为(13.Ot 2.5)d。治疗后，显效28例，进步15例，无效13例，治疗总有效率为76.78% (43/56)。经病原学检查，10例革兰阴性菌(包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等)，6例联用了美罗培南，3例联用了哌拉西林钠他唑巴坦钠，1例联用了头孢曲松钠;治疗后，治疗有效率为80.00% (8/10)。11例革兰阳性菌且单用万古霉素，治疗有效率为90.91%(10/11)。

　　2.5肝肾功能以及不良反应情况 治疗期间，所有患儿均未出现明显不良反应。本研究对患儿治疗前后的肝肾功能指标进行了比较，并对万古霉素谷浓度为10～20 p.g.ml。1的19例患儿治疗前后肝肾指标进行了比较，发现治疗后患者的ALT、AST、CREA、TBIL均较前明显下降(P<0.05)。见表2。且万古霉素谷浓度为10～20 yg.ml-1的患儿肝肾指标与总体趋势一致。见表3。

　　表2 56例患儿治疗前后肝肾功能比较(x±s)

　　表3 19例谷浓度10～20 yg - mV患儿治疗前后的肝肾功能比较(x土s)

　　3讨论

　　万古霉素在临床主要用于治疗革兰阳性菌严重感染，其肾毒性和耳毒性主要与其纯度密切相关。随着当前生产工艺的改进，万古霉素的纯度不断提高，严重不良反应的发生显著减少，一般情况下临床不需要常规进行血药浓度监测。但由于新生儿肾脏尚未发育完全，细胞外液占体液比值较大，血浆清除率较低，个体差异大，故建议新生儿使用万古霉素时进行血药浓度监测[5-7]。

　　对于万古霉素谷浓度的有效范围，临床尚无统一标准，存在一定争议。万古霉素说明书建议谷浓度范围为5～10 hcg - ml-I，但是相关临床指南共识建议谷浓度应控制为10～15 p.g-mV，对于MASR引起的重症感染患者，建议谷浓度维持在15～20 yg-mV。本研究56例患儿中，谷浓度范围为1.0～15 pdg - ml-1的患儿仅11例，大部分监测值偏低，原因可能是由于新生儿细胞外液药物浓度较高，表观分布容积较大，因此血药浓度偏低圈。8例患儿由于谷浓度<5yg - ml-l，因此有必要调整药物剂量后再进行血药浓度监测，调整剂量后有19例患儿谷浓度在10 Vg'ml-1以上。万古霉素谷浓度长期处于10 p.g - ml-1以下，可能发展成耐药，因此对重症感染的新生儿建议万古霉素谷浓度维持在10～15ILg-ml-1。此外，本组患儿中，新生儿肺炎和新生儿败血症患者占比较多，葡萄球菌是新生儿感染较常见的病原菌。因此应首选万古霉素治疗，同时联合美罗培南、哌拉西林钠他唑巴坦钠或头孢曲松钠等治疗可发挥协同作用。

　　本研究中患儿经过万古霉素的治疗，患儿肝肾功能水平明显降低，与相关报道一致[9]。TBIL水平在治疗前高于正常值，分析原因可能是在患儿感染期间容易发生病理性黄疸，感染控制后，黄疸消退，BUN水平恢复正常。综上所述，万古霉素血药浓度的个体差异较大，因此用药时需要根据新生儿的肝肾功能和药物浓度进行剂量的调整，从而达到佳的治疗效果，保证临床用药安全有效。

　　参考文献

　　[1]高稚婷，张锋英，王雷鸣，等.万古霉素血药浓度监测的临床应用[J]中国感染与化疗杂志，2014，14(6):526-531

　　[2]彭敏，邓楠，韦鸿雁，等，某院儿童住院患者万古霉素血药浓度监测及临床应用分析[J].中国抗生素杂志，2013，38(10):795-798

　　[3]张丽娟，陈璐，边原.39例新生几万古霉素血药浓度监测与用药分析[J].中国医院药学杂志，2015，35(3):264-268

　　[4]唐莲，王三南，李静静，等，万古霉素治疗新生儿败血症的血药浓度监测和疗效分析[J].药学服务与研究，2016，16(1):25-28

　　[5]孙浩，徐英宏，刘晓东，等，万古霉素血清药物浓度监测及临床应用分析[J].实用药物与临床，2013，16(6):521-524

　　[6]任婷麟，于春令，万古霉素血药浓度监测的临床应用[J].解放军药学学报，2012，28(2):182-183

　　[7]罗德凤，祁兢晶，邹振红.我院重症感染新生儿应用万古霉素血药浓度监测结果分析[J].中国药房，2015，26(15):2041-2043

　　[8]吕声霞，鲁国洲，黄新武，新生儿万古霉素血药浓度与不良反应的相关性研究[J].中国医药导报，2017，14(21):148-150

　　[9]郭雪松，肖风.新生几万古霉素血药浓度与不良反应分析[J].中国药物警戒，2016，13(7):414-416