老年患者远期缺血性动脉血栓事件和死亡事件重要危险因素筛查

　　老年患者远期缺血性动脉血栓事件和死亡事件重要危险因素筛查

　　李晓利，范利，王强，曹剑，尹慧君

　　摘要：目的 研究老年患者发生缺血性动脉血栓事件和全因死亡事件的相关危险因素。方法 收集北京地区部队干休所614例年龄≥65岁患者，根据是否发生不良事件分为2组，不良事件组194例，无不良事件组420例，随访4. 5～6. 7(5.6±0.9)年，采用多因素Cox回归法分析不良事件与多因素的相关性。结果 614例患者中，不良事件发生率为31. 6%。与无不良事件组比较，不良事件组年龄、冠心病、缺血性脑血管疾病、性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全史、慢性心功能不全比例及纤维蛋白水平明显升高，血红蛋白水平明显降低，差异有统计学意义(P<0. 05，P<o. p="" 增龄、女性、高纤维蛋白原水平、冠心痛和慢性肾功能不全病史是老年患者远期发生心血管事件不良事件与全因死亡事件的重要危险因素，重视冠心病和慢性肾功能不全的管理，关注老年高凝状态，对预防远期不良事件及全因死亡事件的发生极为重要。

　　关键词：心肌梗死;卒中;心绞痛，不稳定型;脑缺血发作，短暂性;纤维蛋白原

　　中国已经成为世界老年人口多的国家，也是人口老龄化发展速度快的国家之一。人口老龄化给国家与社会带来了沉重的医疗负担，如何应对老龄化时代的到来，给老年医学工作者提出了严峻挑战。老年人群是多种慢性非传染性疾病(慢性病)共存的群体，而慢性病的急性发作往往成为老年患者住院就医、医疗费用增加、致残、致死的主要原因，因此针对老年慢性病的相关危险因素进行研究，对预防与管理慢性病、慢性病的精准治疗尤为重要。其中缺血性动脉血栓性疾病是老年慢性病中为重要疾病之一，主要包括缺血性心血管疾病、脑血管疾病及外周动脉疾病等，临床上以缺血性心脑血管疾病为主体。目前，从全球范围来说，缺血性动脉血栓性事件已经成为老年人群的头号杀手，同时除心血管因素死亡外，老年人群还是其他原因(肺炎、肿瘤、多脏器功能衰竭等)导致的死亡发生率高的人群。针对影响老年人群缺血性动脉血栓性事件发生及全因死亡相关危险因素进行前瞻性研究，对预测、预防远期不良事件的发生，具有重要的价值。本研究以老年人群(年龄≥65岁)为界定范围，针对老年人群发生缺血性心血管不良事件及死亡风险的危险因素进行了探索。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 纳入2008年4月～2010年7月部分驻京部队干休所年龄≥65岁的患者614例，男性470例，女性144例，年龄65～94(76. 78±6.41)岁，根据是否发生不良事件分为2组，不良事件组194例，男性149例，女性45例，年龄65～94(78. 68±6. 28)岁;无不良事件组420例，男性321例，女性99例，年龄65～92(75. 90±6.28)岁。排除标准：临床资料不完整、问卷回答不完整、缺少血常规、凝血检查项目的患者。本研究经解放军总医院和解放军第三O九医院科学和伦理审查委员会批准;所有患者签署书面知情同意书。

　　1.2方法所有的患者均进行问卷调查，主要内容包括：(1)社会学特征：年龄、性别、身高、体质量等;(2)生活方式：吸烟、饮酒、运动等;(3)疾病状况：冠心病、高血压、缺血性脑血管病、糖尿病、高脂血症、慢性阻塞性肺疾病( COPD)、慢性肾功能不全和慢性心功能不全等。(4)用药情况：抗血小板药物、他汀类药物、硝酸盐类药物、钙离子通道阻滞剂( calci-um antagonist，CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂( angiotension-convertion enzyme inhibitor, ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotension receptor an-tagonist，ARB)及降糖药等。

　　1.3 实验室检测 所有患者的血标本均采集于7：00～9：00时，所有化验均在解放军总医院南楼完成。采用SYSMEX-XE2100检测仪(SYSMEX，Kobe，Japan)进行血常规参数测定。凝血功能采用STA compact全自动凝血分析仪测定。高胆固醇血症：TC>6.2 mmol/L;高TG血症：TG>2.3 mmol/L;混合性高脂血症：TC>6.2 mmol/L，且TG>2.3 mmol/L;低HDL-C血症：HDL-C<1.0 mmol/L。

　　1.4 随访 所有的患者于2014年12月31日前随访结束。首次因为不良事件，包括急性缺血性动脉血栓事件(包括心肌梗死、心源性猝死、缺血性脑卒中、不稳定性心绞痛、短暂性脑缺血发作)及全因死亡而住院的信息，部分通过住院医疗记录采集，部分通过干休所医务工作人员和患者本人及家属确认。

　　1.5统计学方法采用SPSS 21.O统计软件进行数据分析，计量资料以i±s表示，检验采用单因素方差分析，计数资料以百分率表示，采用Z2检验，采用Cox多因素回归分析年龄、MI、吸烟、饮酒、运动与否、体质量指数、既往病史(高血压、冠心病、缺血性脑血管病、糖尿病、高脂血症、COPD、慢性心功能不全和慢性肾功能不全)和实验室检测指标(白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、纤维蛋白原水平)等多个因素与急性缺血性动脉血栓事件及全因死亡的远期发生风险的关联性，P<o. p="" 05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 2组一般临床资料比较 人选614例患者中，发生不良事件194例，发生率为31.6%。2组性别、运动锻炼比例、体质量指数、饮酒、吸烟、糖尿病、高脂血症、白细胞计数及血小板计数比较，无统计学差异(P>0.05)。2组高血压分级比较，差异有统计学意义(P—0.02)。与无不良事件组比较，不良事件组年龄、冠心病、缺血性脑血管疾病、COPD、慢性肾功能不全史、慢性心功能不全比例及纤维蛋白水平明显升高，血红蛋白水平明显降低，差异有统计学意义(P<o. p="" 05，p<o.="" 01，表1)。

　　2.2随访614例患者中，34例患者失访，失访率为5.5%。在随访4.5～6.7 (5.6±0.9)年，194例不良事件发生患者中，短暂性脑缺血发作40例(20.6%)，脑梗死28例(14.4%)，不稳定性心绞痛79例(40.7%)，急性心肌梗死21例(10.8%)，心因死亡5例(2.6%)，其他原因死亡21例(10. 8%)。

　　2.3远期不良事件及全因死亡风险的危险因素

　　采用多因素Cox回归分析，筛查因变量不良事件发生与与自变性别、年龄、体质量指数、饮、吸烟、锻炼与否、高血压史、冠心病、糖尿病、高脂血症、缺血性脑血管疾病、COPD、慢性肾功能不全、慢性心功能不全、血纤维蛋白、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数等之间的相关性，结果显示，年龄、女性、既往有冠心病和慢性肾功能不全病史及高纤维蛋白原水平与老年患者远期不良事件及全因死亡风险的危险因素高度相关(P<o. 05，pO. 05，表2)，其余因素与不良事件的发生无明显相关性。

　　表2老年患者远期不良事件及全因死亡风险的危险因素

　　3讨论

　　有关心血管疾病重要危险因素的研究成果大多数来自于发达国家，早在20世纪40年代，美国Framinghan心病研究小组以30～73岁当地居民为研究对象，筛查了心血管病主要危险因素，结果表明，年龄、性别、吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病是心血管病危险因素，至今仍在沿用之中，被视为经典/传统的心血管病危险因素。其中性别、年龄是不可控因素，而吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病史则为可控性因素。然而，全球范围内心血管不良事件约80%发生在发展中国家和不发达国家，尤其是中国与印度。受种族、人口结构、受教育程度、生活方式、地域环境等因素的影响，心血管病危险因素在不同人口结构中存在一定程度的差异或所占权重的不同。在本研究中，我们以年龄≥65岁患者为研究对象，纳入18个可能的心血管病危险因素，结果发现，增龄、女性、高纤维蛋白原水平、高血压、冠心病和慢性肾功能不全病史是老年患者远期发生心血管不良事件与全因死亡事件的重要危险因素。与美国Framinghan研究结果相比较，在增龄和女性方面，结论是一致的。不一致方面，Framinghan研究结果提示，吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病是心血管事件不良事件重要危险因素，而本研究结果显示，既往冠心病和慢性肾功能不全病史及高纤维蛋白原水平对

　　老年患者心血管不良事件和死亡事件是重要的危险因素。原因可能与Framinghan心脏研究小组针对的人群是介于30～77岁社区居民，而本研究对象为65～94岁人群，在老年慢性病、多病共存的情况下，高血压、高脂血症以及糖尿病不良心血管事件发生风险的贡献，在小样本研究中，未达到统计学差异。另外多病需要多种药物控制，多重应用一级及二级预防心血管疾病方面的药物，可能对研究结果有一定的影响，比如在本研究中有80.1%患者服用抗血小板药物、45. 6%服用CCB类降压药、27. 7%服用了ACEI/ARB降压药、37. 9%服用他汀类调脂药物、30. 0/0服用硝酸盐类药物、18.9%应用了降糖药物。尽管如此，结果仍显示，冠心病和慢性肾功能不全病史对老年不良心管疾病预后有独立的预测价值，提示对冠心病的防控、对肾功能的保护是预防远期再发不良事件的基础，需要对上述2种疾病重点关注。

　　作为生物学特征的年龄与性别，是心血管不良事件发生的重要不可控因素。已知增龄是多种慢性病包括动脉粥样硬化、肿瘤、糖尿病、COPD等重要的危险因素，而死亡是严重的慢性病结局。有关性别特征在老年心血管不良事件发生方面的差异，报道甚多，比如so%的心血管不良事件发生在男性患者的65岁之前，约2/3心血管不良事件发生在女性患者的65岁之后[1-4]。同样的危险因素吸烟、糖尿病对心血管不良预后的风险，女性患者的严重性远超男性5-6]。女性患者独有的怀孕、生育、绝经等情况，亦会使女性患者发生不良心血管事件的风险增加。考虑年龄因素及性别差异，在不良事件发生中的危险评分、危险分层、分层管理、指导防治策略的等诸多方面，在精准医疗时代，越来越突显出其重要性[7]。

　　尽管常用的心血管不良事件危险评分包括Framinghan危险评分(Framinghan risk scores)和欧洲系统系冠状动脉风险评估(Europeans system-atic coronary risk evaluation)并未将慢性肾功能的减退纳入其评分系统，但是越来越多的证据，提示肾功能减退是心血管不良事件独立的预测因素[8-10]。肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)<30 ml/(min.1.73 II12)，10年血管性死亡风险预测值>10%;GFR介于30～60 ml/(min.1.73 mz)，10年血管性死亡风险预测值5%～10%。即使肾功能下降未进展至肾透析期，肾功能不全患者中血管性死亡仍可占总死亡率50%。心血管疾病是肾功能不全重要的并发症，包括血管性死亡、冠状动脉粥样性心脏病、脑卒中、慢性心功能不全、高血压等。

　　肾功能不全导致体内容量负荷增加、毒素蓄积、神经体液调节紊乱、代谢紊乱等是血管不良事件发生的主要机制，“心一肾”之间存在着闭环式的关系，慢性肾功能不全与心血管疾病之间互为对方的危险因素，互为因果，形成恶性循环。

　　在本研究中，我们纳入4个简单易测的生物学指标，包括纤维蛋白原水平、血红蛋白水平、白细胞计数和血小板计数，原因在于该4个因子是血栓的重要组分。结果证明，纤维蛋白原水平增高与老年缺血性动脉血栓性事件与全因死亡事件高度相关，血红蛋白水平在单因素分析中，有统计学差异，而在多因素分析中，无统计学意义，其结果有待于进一步深入研究。其余白细胞计数及血小板计数无统计学差异。原因可能是血小板计数不能完全代表血小板的聚集功能，而白细胞在血栓形成中不作为主要承担者有关。纤维蛋白原作为肝脏合成的重要一种炎性因子前体蛋白分子，目前高纤维蛋白水平被认为是癌症死亡的一个分子预测因子，该结论与我们研究结果相一致[11-13]。在本研究中21例全因死亡患者，因肿瘤去世患者15例，占总死亡率71. 4%。纤维蛋白原同时是一种重要的凝血因子，纤维蛋白原含量本身即代表了纤维蛋白功能，纤维蛋白原转化为纤维蛋白是凝血瀑布反应中的关键性、限速环节。动脉血栓形成过程中，血管内膜受损，暴露内皮下胶原、蛋白多糖，纤维连接蛋白等黏附分子。血管通过血管性血友病因子、胶原、组织因子等附着、募集血小板到受损血管部位，血小板活化、血小板内Ca2+释放，细胞内的Ca2+释放导致血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体构象发生变化，血小板与纤维蛋白原连接。另外血小板活化后，在表面Ⅲ因子的作用下使血浆内凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶促使纤维蛋白原转化为丝状的纤维蛋白网络血细胞形成血栓。我们结果表明纤维蛋白在动脉血栓形成过程中同样占重要位置，提示抗凝治疗在抗动脉血栓治疗中不可或缺的作用。

　　本研究以老年患者为研究对象，前瞻性的对影响老年患者缺血不良心血管事件及死亡事件的危险因素进行了筛查，结果表明增龄、女性、既往有冠心病和慢性肾功能不全病史、高纤维蛋白原水平是不良事件的发生的危险因素，具有独立的预测价值。其意义在于：(1)通过研究表明年龄、性别在不良事件发生中存在差异，为不同性别、不同年龄段的患者预防不良事件分层管理提供依据;(2)既往有冠心病和慢性肾功能不全病史是不良心血管事件发生的高危因素，危险因素预测的核心价值和意义在于，为制定一级、二级预防策略提供依据，冠状动脉的防控以及保存更多的肾小球功能对远期预防不良事件尤为重要;(3)高纤维蛋白原水平与远期预防缺血性动脉血管事件及全因死亡事件高度相关，提示抗凝治疗与抗血小板治疗相比较，地位同等重要。

　　本研究属于小样本量的观察性研究，研究对象为社区来源的老年患者、老年患者多病共存、多重用药的格局，必然会影响到研究的结果。比如入选患者51. 1%合并有3种以上的疾病，43. 6%患者采用3种以上药物治疗。但是，从另外一个角度讲，研究结果产生在无外界干预因素的介入，反映了真实老年人群生存状态，因此结论更为可靠、具有一定的可操作性。

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