溶栓后升高的中性粒细胞与淋巴细胞比值预测急性脑梗死患者功能预后

　　溶栓后升高的中性粒细胞与淋巴细胞比值预测急性脑梗死患者功能预后

　　郭志良，俞书红，肖露露，胡挺，段振晖

　　摘要：目的 探讨溶栓前后中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)对急性脑梗死溶栓患者功能预后的预测价值。方法前瞻性入组急性脑梗死静脉溶栓患者105例，分为不良预后组54例和良好预后组51例。分别在入院时和溶栓后3～6 h采集静脉血，计算NLR;终点指标是3个月时不良预后(改良Rankin量表评分3～6分)。结果 与良好预后组比较，不良预后组年龄( P=0.000)、基线美国国立卫生研究院卒中量表评分(P-O. 000)、女性(P-O. 015)及高血压比例更高(P-0. 012)。2组基线NLR比较无显著差异(P=O.093)，2组溶栓后NLR比较差异有统计学意义(P<0.01)。基线与溶栓后NLR预测不良预后的界值分别为2.49和5.23，曲线下面积分别为0.595( 95% CI：0. 485～0. 705)和0.748(95%CI：0.653～0. 843);Delong检验显示，溶栓后NLR较基线NLR对不良预后预测价值更大(P=O. 007)。多因素logistic回归分析显示，溶栓后NLR是不良预后的独立影响因素(OR一1.355，95%CI:1. 075～1. 709，P-0. 010)。结论 溶栓后升高的NLR对急性脑梗死静脉溶栓后不良预后有一定的预测价值。

　　关键词：血栓溶解疗法;脑梗死;中性白细胞;淋巴细胞

　　2018年AHA/ASA急性缺血性脑卒中早期管理指南建议，即使考虑血管内再通治疗，符合静脉溶栓指征的患者应先接受阿替普酶(重组组织型纤溶酶原激活剂，rt-PA)静脉溶栓治疗口]。静脉溶栓在脑梗死急性再通治疗中仍占重要地位，但仍有部分静脉溶栓患者不能获得良好预后[1-2]。近的研究表明，入院时中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与急性脑梗死病死率和脑梗死体积相关，而且能够预测脑梗死患者90 d预后[3-5]。然而这些研究在急性脑梗死静脉溶栓患者中的预测价值报道较少。我们前期的研究显示，相较于基线NLR，溶栓后NLR的临床意义更大，与溶栓后出血转化密切相关。提示溶栓后NLR与急性脑梗死溶栓患者功能预后可能存在一定的相关性。基于此，本研究通过观察基线及溶栓后NLR与急性脑梗死静脉溶栓后3个月时改良Rankin量表(mRS)评分的关系，探讨基线及溶栓后NLR对溶栓后不良预后的预测价值。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 前瞻性入组2012年3月～2015年8月南京大学医学院附属金陵医院急性脑梗死静脉溶栓患者136例。入组标准：诊断急性脑梗死且在4.5 h内予静脉rt-PA。排除标准：住院前存在活动性感染或溶栓后6h内存在感染证据22例;癌症、慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病或激素治疗4例;血细胞计数数据不完整或临床资料不完善5例，终纳入105例(表1)。根据预后情况分为良好预后组51例和不良预后组54例。本研究经医院伦理委员会通过，入选患者或其亲属签署知情同意书。

　　表1入组患者与排除患者临床资料比较

　　注：NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表

　　1.2方法 收集患者入7院时一般临床资料和实验室数据，包括脑卒中危险因素、体格检查、血液指标、十二导联心电图和胸部X线检查。利用NIHSS评分评估脑卒中严重程度。分别在入院时和溶栓后3～6 h采集静脉血3 ml，NLR定义为同一血液样本中中性粒细胞百分比与淋巴细胞百分比的比值。终点指标为3个月时临床预后不良，定义为mRS评分3～6分;mRS评分0～2分定义为良好预后[5]。

　　1.3统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行分析，正态分布计量资料以x±s表示，采用￡检验，非正态计量资料采用M( Qi，Q3)描述，采用Mann-Whitney U检验，计数资料以百分比表示，采用Z2检验，使用ROC曲线比较基线和溶栓后NLR对不良预后的预测价值，计算佳界值及敏感性、特异性，使用Delong检验比较基线及溶栓后NLR对不良预后预测价值的差异，选出合适的NLR，采用多因素logistic回归分析，P<o. p="" 05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 良好预后组与不良预后组基线资料比较与良好预后组比较，不良预后组年龄、女性、高血压比例及基线NIHSS评分更高，差异有统计学意义(P<o. p="" 01，表2)。<="" 05，p

　　表2不良预后组与良好预后组一般临床资料比较

　　注:1 mm Hg=0.133 kPa

　　2.2 2组静脉溶栓前后NLR变化比较 良好预后组和不良预后组的基线NLR中位数分别为2.46(1. 66，3.57)和3.02(2.37，4.98)，2组比较差异无统计学意义(P=O. 093);良好预后组与不良预后组静脉溶栓后NLR中位数分别为3.89 (3. 09，5.42)和6. 32 (4. 68，8.09)，2组比较差异有统计学意义(P=O. 000)。

　　2.3 ROC曲线分析NLR对不良预后的预测价值基线NLR与静脉溶栓后NLR预测不良预后的界值分别为2. 49和5.23，曲线下面积分别为0.595(95%CI:O. 485～0. 705)和0.748(95%CI:0.653～0. 843);静脉溶栓后NLR预测不良预后的敏感性和特异性分别为77. 2%和70. 6%(图1)。进一步进行Delong检验显示，静脉溶栓后NLR较基线NLR对不良预后预测价值更大，差异具有统计学意义(P-O. 007)。

　　图1ROC曲线分析基线NLR与溶栓后NLR对不良预后的预测价值

　　2.4 多因素logistic回归分析 以是否发生不良预后为因变量，以单变量分析中P<o.1的因素为自变量，行logistic回归分析显示，溶栓后nlr是不良预后的独立影响因素(p=o. p="" 010)。年龄、nihss评分也是不良预后发生的独立影响因素(表3)。

　　表3多因素logis tic回归分析不良预后的影响因素

　　3讨论

　　资料显示，我国住院急性脑梗死患者发病后1个月时病死率为3. 3%～5.2%，3个月时病死率9%～9.60/<，死亡/残疾率为34. 5%～37. 10/，1年病死率11. 4%～15. 4%，死亡/残疾率33.4%～44.60/c7]。脑梗死主要病理生理过程是，脑动脉管腔在短期内出现狭窄或闭塞，造成供血区脑组织血流供应中断，进而引发的缺血性损伤，如果血流及时恢复，这些可逆性受损的神经元可恢复功能。除了已知的溶栓后不良预后的预测因素，探索新的预测因素对急性脑梗死患者病情及预后进行早期准确的评估尤为重要。本研究表明，溶栓后NLR较基线NLR的临床意义更大，能够预测溶栓后不良预后。先前的研究表明，在心房颤动患者中，升高的NLR与脑卒中的发生风险独立相关。

　　Maestrin等研究表明，溶栓前升高的中性粒细胞计数和NLR能够预测症状性颅内出血转化和3个月时不良预后。但是，该研究没有排除住院前存在感染的患者，而这也可能是本研究中基线NLR对不良预后预测价值与其不一致的原因。这是因为感染可以通过多种机制导致脑卒中后不良预后[10-11]。由此可见，中性粒细胞仅是感染导致组织损伤的众多机制之一;因此，基线NLR与不良预后的相关性在调整感染之后可能消失。另外，中性粒细胞和淋巴细胞计数在缺血性脑卒中后随时间变化，且中性粒细胞在6h内已开始升高[12]。提示其他时间节点的NLR可能也存在一定的临床意义。我们前期的研究提示，溶栓后NLR与急性脑梗死溶栓患者功能预后存在一定的相关性。本研究参照既往研究基础，选用溶栓后3～6 h这一可更早获得的时间节点进行分析发现，溶栓后3～6 h升高的NLR与溶栓后不良预后独立相关。

　　NLR能够预测溶栓后不良预后，其机制可能与急性脑梗死患者中性粒细胞的破坏作用及淋巴细胞的相对保护作用有关。动物实验表明，减少中性粒细胞浸润，能够减少基质金属蛋白酶(MMP)-9在脑内的释放;抑制中性粒细胞后，能够减少缺血性脑卒中后血脑屏障( BBB)破坏和神经功能缺损[13-14]。通过脂多糖或者集落刺激因子增加中性粒细胞，能够加剧BBB破坏和溶栓后神经功能缺损[6]。这表明中性粒细胞可以通过其来源的MMP导致溶栓后神经功能缺损;此外，中性粒细胞释放的其他因子，如活性氧、细胞因子及趋化因子等同样可以引起组织损伤，引起BBB破坏、脑梗死体积增加和神经功能缺损[12.17]。淋巴细胞能够被急性应激反应影响，作为机体整体健康状态的一个指标;脑梗死后淋巴细胞计数相对减少，能够诱导促炎因子产生，加剧脑损伤[18]。在急性脑梗死时，中性粒细胞呈现出一个升高的趋势，而淋巴细胞存在下降的表现。NLR综合反映中性粒细胞与淋巴细胞变化，可较单独的中性粒细胞或淋巴细胞提供更多的信息。

　　本研究的主要缺陷是单中心、小样本设计，因此需要多中心大样本研究进一步证实本研究的发现。另外，本研究并没有探讨中性粒细胞或者淋巴细胞通过何种机制导致BBB破坏、脑梗死体积增加和神经功能缺损;也没有探讨缺血性脑卒中后，何种物质介导NLR改变，即中性粒细胞升高或淋巴细胞降低的原因、其所反映的是应激或隐匿感染等在本研究中没有得到阐明;需要我们进一步在基础实验中探讨这一问题。

　　总之，本研究表明，相较于基线NLR，溶栓后NLR临床意义更大，能够预测溶栓后不良预后。

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