世界卫生组织寨卡病毒宫内暴露相关新生儿及婴幼儿并发症的筛查、评估和治疗快速建议指南解读

　　世界卫生组织寨卡病毒宫内暴露相关新生儿及婴幼儿并发症的筛查、评估和治疗快速建议指南解读

　　张晓红 解琚淑 王建六 秦炯

　　【摘要】本文依托于科技改革与发展专项应急项目，主要关注中国寨卡病毒宫内暴露相关的临床特征和管理研究，我国有18例输入性寨卡病毒感染病例，其中未见孕妇，尚未发现因妊娠期寨卡病毒感染导致的新生儿小头畸形的发生。虽然我国目前没有发现相关病例，但是存在胎儿生长受限及小头畸形患儿，其中一些患者病因不明，因此可以按照该管理建议进行筛查及评估，避免严重出生缺陷的发生，警惕寨卡病毒感染情况，我国可按照此管理建议对于小头畸形患儿进行管理，并对出生后小头畸形患儿进行综合评估、监测治疗，因此介绍并解读WHO指南如下。

　　【关键词】寨卡病毒;宫内暴露;新生儿;婴幼儿;并发症;筛查;评估

　　2016年2月1日，世界卫生组织( WHO)国际卫生条例( IHR)委员会召开了关于寨卡病毒的紧急会议，宣布一些地区报告的对神经系统产生影响的异常病例聚集，是由于寨卡病毒的传播造成的，成为国际关注的突发公共卫生事件。自2015年以来，67个国家报告了经蚊传播寨卡病毒的传播证据。世界卫生组织寨卡病毒宫内暴露相关新生儿及婴幼儿并发症的筛查、评估和治疗快速建议旨在指导国家和地方制定与寨卡病毒传播相关的新生儿和婴幼儿护理的临床方案和卫生政策。为新生儿和婴幼儿的筛查、临床评估、神经影像学和实验室检查提供指导。

　　一、婴幼儿寨卡病毒感染并发症

　　小头畸形：小头畸形指婴儿头部与同性别和年龄或孕周的其他婴儿相比偏小的情况。头围反映颅内容积，是监测儿童大脑发育的重要指标。先天性小头畸形通常提示在大脑存在潜在病变，并与一系列神经系统后遗症相关，例如发育迟缓、智力障碍、听力和视力损害和癫痫。

　　先天性小头畸形发生率的可靠数据十分有限。在世界范围内，出生缺陷登记所报告的先天性小头畸形发生率从0.5/10 000分娩至10～20/10 000分娩不等。严重小头畸形的诊断是在校正平均年龄和性别后，头围小于3个以上的标准差( SD)的情况，寨卡病毒的传播可经过胎盘，在死胎和终止妊娠的胎儿脑组织中可以找到寨卡病毒。在宫内寨卡病毒暴露的胎儿大脑的尸检中发现活化的小胶质细胞和巨噬细胞，这表明宿主的免疫反应可能是导致小头畸形的发病机制。寨卡病毒是高亲神经性病毒，因此可能经胎盘直接或间接感染大脑。体外试验和动物研究已经表明，寨卡病毒可以感染神经祖细胞，并可能影响其细胞周期的调控和寿命。

　　二、先天性寨卡病毒综合征

　　除了先天小头畸形，寨卡病毒感染还可能出现其他表现，包括：颅面比例失调、痉挛、抽搐、烦躁不安、脑干功能障碍。神经系统影像学可能发现：皮质/皮质下钙化、皮质畸形，少脑回畸形/移行带异常，脑干/小脑发育不全和脑室扩大。虽然先天性小头畸形是首先引起关注的胎儿发育过程中的寨卡病毒感染体征。但同时有些患儿出现一些神经系统异常，并不伴有小头畸形。如果这些婴幼儿一直存在上述异常，包括神经影像学方面的异常，那么提示其患有先天性综合征，在除外先天性风疹或巨细胞病毒( CMV)感染后，需考虑宫内寨卡病毒感染的可能。现在科学共识普遍认为寨卡病毒是导致小头畸形和其他神经系统并发症的原因，共同构成先天性寨卡病毒综合征的表现。

　　我国尚未发现孕妇感染导致新生儿小头畸形患儿的发生，但是存在胎儿生长受限( FGR)及小头畸形患儿情况，因此，对于这类患儿在除外染色体异常的基础上，需要考虑先天性感染的可能，一方面需进一步进行TORCH检测，另一方面需要根据流行病学接触史及寨卡病毒综合征临床表现进行寨卡病毒检测。在寨卡病毒流行区，新生儿或婴幼儿出现以上临床表现时，应进行寨卡病毒病原相关检查，警惕先天性寨卡病毒综合症的诊断。

　　三、循证医学证据和建议

　　1.婴幼儿先天性寨卡病毒综合征筛查

　　(1)初步询问病史，临床测量评估：小头畸形被定义为相同年龄和性别下头围低于中位数两个以上标准差，严重小头畸形是指相同年龄和性别头围低于中位数三个以上标准差。小头畸形的诊断十分重要，因此本指南认为需要通过规范的测量诊断小头畸形。一些儿童出生时头围正常，但是存在和面部不成比例的相对小头(颅面不成比例)，这可能提示相关的大脑发育较差。先天性小头畸形与其他神经系统并发症，如认知迟缓，智力残疾，脑瘫和癫痫相比，头围偏小是一个重要的临床体征，需要进一步评估和随访。分子学方法可以检测处于感染活跃期的成人，但并不能诊断潜伏期及既往感染，如在孕期发生的感染。因此，在寨卡病毒传播地区的母亲所分娩的婴儿除了评估其他可能的迹象或症状外，常规进行头围的测量是必不可少的筛查先天性寨卡病毒综合征的方法。

　　(2)确诊小头畸形的头围截断值：目前，不同头围的截断值被用于定义小头畸形，包括：<-2 SD(即较中位数低2SD);小于第3百分位;和<-3 SD(即较中位数低3SD)。无论选用截断值<-2 SD或<第3百分位，均会将更多的婴幼儿界定为具有小头畸形，而使用<-3 SD的截断值，那么达到该诊断范围的小头畸形婴幼儿会比较少，但是这些婴幼儿小头畸形情况更为严重，并更可能伴有神经或发育的异常。

　　(3)测量头围时机的选择：源于世界卫生组织多中心生长参考研究( MGRS)的世界卫生组织儿童生长标准( WHO CGS)，描述了婴幼儿及儿童从出生至无明显生长障碍时的佳生长轨迹。WHO CGS提供了不同性别和年龄层的体质量、身长/身高和头围的平均值和中位数，并根据百分数或标准差描述其分布。INTERGROWTH-21项目( IG-21)采用了和WHO MGRS类似的方法且IG-21出生测量标准是按性别和胎龄进行分类的(包括孕37～42周)，并提供了极早产儿的标准，见表l。

　　表1 WHO CGS和IG-21相同性别、胎龄头围比较表

　　在一些地区，许多妇女在孕前和怀孕期间生活状况较差。在这些人群中，无论使用WHO CGS或IG-21标准，都可能将更多的新生儿诊断为小头畸形。

　　(4) 测量头围的时机：为了获得与无论是WHO CGS或IG-21标准准确的比较，应在新生儿出生后第一个24 h之内测量头围。头围的测量在评价小头畸形中十分重要，WHO给出了明确的诊断小头畸形的标准，需要在通过早孕超声核对孕周的基础上，根据相应的孕周标准进行头围的准确测量和评估，以给出小头畸形的正确诊断。寨卡病毒传播地区新生儿及婴幼儿筛查、评估及管理建议，见表2。

　　表2寨卡病毒传播地区新生儿及婴幼儿筛查、评估及管理建议

　　1.新生儿在出生后第一个24h内测量头围：

　　a.对于足月儿，可以使用WHO CGS来评估出生时测量的结果。如果可以知道准确的胎龄，首选IG-21标准进行评估。

　　b.对于早产新生儿，按照出生时相应胎龄和性别使用IG-21标准进行评估。

　　2.对所有母亲均应进行寨卡病毒感染相关临床症状和体征的询问/或孕期寨卡病毒感染的实验室检查进行诊断，包括潜在感染发生的时期。

　　3.新生儿应进行检查，以评估是否头部出现相对面部不成比例的偏小。

　　4.对于先天性小头畸形或头面不成比例的小头新生儿，应进行完整的病史询问、体格检查及神经系统检查，包括听力和视力的评估，以

　　发现其他潜在的可能与寨卡病毒感染相关的异常。

　　5.当新生儿头围在≥一3 SD至<-2 SDZ间时，或者头部与脸部不成比例的偏小，如果存在以下两种情况应该进行新生儿神经影像学检查：

　　a.母亲怀孕期间可疑寨卡病毒感染;

　　b.存在任何神经系统症状或体征。

　　6.如果新生儿头围<-3 SD且临床检查没有强烈的证据表明小头畸形是由遗传或环境因素造成的，应该进行新生儿神经影像学检查。

　　7.神经影像学检查：

　　a.CT或MRI均可进行检查。

　　- CT可以满意地识别符合先天性寨卡病毒综合征的影像学表现。

　　-MRI可以满意地识别符合先天性寨卡病毒综合征的影像学表现，并且还可以提供更多的细节，以检测其他情况。

　　b.如果不能进行CT或MRI检查，在前囟足够大的情况下可以进行头颅超声检查。

　　8.下列情况应进行TORCH感染的血清学检测;

　　a.先天性小头畸形的新生儿;

　　b.头面不成比例的相对小头：

　　c.孕期寨卡病毒疑似感染;

　　d.出现任何神经系统症状或体征。

　　9.新生儿寨卡病毒血清学和病毒学检测的作用，应通过后期更多灵敏度和特异性的数据以及其他虫媒病毒的交叉反应进行评估。

　　10.先天性寨卡病毒综合征新生儿的家庭，应当被告知诊断及预后，并予以后期管理并提供心理支持和咨询。

　　2.新生儿先天性寨卡病毒综合征的临床评估

　　(1)先天性小头畸形的病因：小头畸形与很多遗传因素相关，包括染色体异常和代谢紊乱，也存在非遗传因素。非遗传原因包括先天性感染，尤其是TORCH感染、梅毒水痘.带状疱疹病毒、细小病毒B19和人类免疫缺陷病毒( HIV)。其他非遗传原因包括宫内致畸环境暴露，如酒精和电离辐射，围产前期和围产期发育中大脑的损伤，以及严重营养不良。在我国以非寨卡病毒感染导致的小头畸形为主。

　　(2)先天性畸形和神经系统发育结局：小头畸形的程度与神经系统功能缺损之间可能存在一定的相关性。一项基于国家神经疾病研究所和脑卒中围产协作项目的研究发现，在出生头围位于-2SD至-3SD之间的儿童中，约11%的儿童智商(IQ)低于70;在出生头围位于-3 SD或以下的儿童中，51010在7周岁时IQ<70。因此，出生头围在-2SD至-3SD之间的儿童中，有相当比例的人神经系统发育仍是正常的。先天性感染儿童的研究报道，先天性巨细胞病毒综合征和先天性风疹综合征的患儿较常发生小头畸形的症状。在先天性感染的患者中，小头畸形经常伴随着更差的神经系统发育结局。先天性感染也可能造成其他神经系统的损害，从轻者如孤立的感觉神经性听力缺损，到严重的破坏性脑部病变均可能有关。小头畸形同样可能与眼睛和视力异常相关。

　　(3)寨卡病毒宫内暴露与神经系统发育：在寨卡病毒流行的地区，但并非所有患儿均存在先天性小头畸形。早期的报告认为，先天性寨卡病毒综合征患儿也可有感觉神经性听力受损。其他普遍发现的临床症状和体征包括：关节挛缩，早发性痉挛，易激惹，吞咽困难和癫痫发作。

　　(4)先天性小头畸形新生儿评估：确定小头畸形的根本原因可以影响患儿的预后，也是监控和管理潜在并发症以及下次妊娠咨询的重要影响因素。小头畸形的一些原因可以通过以下方法来判断或诊断，如病史、体格检查和神经学检查或结合以上两者。辅助检查包括神经放射学和实验室检查。小头畸形患儿病因多样，应注意有无染色体异常及先天的病毒感染。小头畸形患儿智力障碍、癫痫、视力听力异常发生率升高。因此，对于所有小头畸形患儿，在尽量明确病因的基础上，需要进行出生后的严密随访，进一步神经系统发育、智力、视力等评估，及早进行干预。

　　3.新生儿先天性寨卡病毒综合征的神经影像学表现

　　(1)神经影像学和小头畸形：先天性小头畸形患儿中神经影像学异常是很常见的。这些发现可能有助于确定小头畸形的根本原因。

　　在寨卡病毒传播地区的先天性小头畸形婴幼儿的神经系统影像学资料十分有限。脑钙化常在这类儿童中被检测到，其位置往往皮层下。其他报道的发现包括：脑和脑室萎缩、小脑和脑干异常、皮质脑回畸形和胼胝体异常。脑回畸形通常表现为小脑回、巨脑回或无脑回畸形。但是，高清晰度的图像多提示弥漫性的小脑回畸形，且可能以额叶为主。这些脑回异常的发生和类型表明，寨卡病毒直接干扰脑的发育，而不是在脑发育后才造成损害。这些神经影像学异常，也可在其它的先天性感染如巨细胞病毒综合征的患儿中发现。但先天性寨卡病毒综合征的神经影像学表现可能会比其他先天性感染更为明显。

　　(2) MRI、CT与超声检查：CT相对于磁共振成像更容易识别脑钙化，无论CT或MRI均足以识别先天性寨卡病毒综合征的典型影像学特点。头颅超声对于产后先天性寨卡病毒综合征是否有效尚不明确。先天性寨卡病毒综合征的脑钙化位置更接近脑的外围，导致产后头颅超声检查的相应困难。此外，产后头颅超声的质量与前囟的大小相关，疑似患先天性寨卡病毒综合征的新生儿多在出生时前囟很小或已经闭合，因此头颅超声不适合在这种情况进行检查。孕期胎儿神经系统检查可以应用头颅MRI。

　　4.新生儿先天性寨卡病毒综合征实验室检查

　　确定包括先天性感染在内的小头畸形的其他原因：先天性感染或某些遗传性疾病造成的先天性小头畸形新生儿的临床症状和神经影像学的表现十分类似。为了为先天性小头畸形儿童的家庭提供适当的照顾和咨询建议，明确小头畸形的病因是很重要的。

　　实验室检查可以帮助诊断其他先天性感染，或排除遗传性疾病因素。为了确定官内寨卡病毒暴露导致的小头畸形或者其他神经系统症状，其他导致先天性发育异常的原因必须首先被排除。但是，目前还没有有效的实验室测试或商业检测以确诊新生儿先天性寨卡病毒暴露或感染。寨卡病毒核糖核酸( RNA)已经由逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)从母婴传播的新生儿血清中检测出来。寨卡病毒的IgM也已从先天性寨卡病毒综合征患儿的脑脊液( CSF)中检测出来。因为寨卡病毒感染的RT-PCR检测方法和血清学检测的敏感性和特异性正在研究中，所以建议同时进行两种方法的测定以确定先天性寨卡病毒感染。

　　实验室检查可以进一步明确先天感染病因，建议对于小头畸形患儿进行相应检查明确病因，便于后续治疗和随访。在我国虽然目前仅有输人性病例报道，未见孕妇报道，但未雨绸缪，制定预警机制和筛查评估机制十分重要。在寨卡病毒流行区，对于头畸形患儿建议按照表2中的方法进行筛查、评估及管理。

　　参考文献

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