妊娠期促甲状腺激素水平的合理评价

　　妊娠期促甲状腺激素水平的合理评价

　　刘佳 蔡晓凌 纪立农

　　·综述.

　　【摘要】妊娠期女性甲状腺功能异常对母胎有不良影响。促甲状腺激素( TSH)是目前临床广泛应用的评价甲状腺功能的敏感指标，因为人种、地域、检测方法等差别，各地区制定的TSH参考区间有很大差异，给临床评价TSH水平带来了一定的困难。同时，TSH水平轻度异常和不良妊娠结局是否相关、是否需要临床干预则在临床实践中尤为重要。本综述旨在从循证医学的角度，对妊娠期甲状腺代谢特点、TSH水平正常值和TSH水平与妊娠结局的相关性等方面作一总结，指导临床实践中对TSH水平进行合理评价。

　　【关键词】妊娠;促甲状腺激素;妊娠结局

　　甲状腺疾病是妊娠期女性常见的内分泌系统疾病，发病率仅次于妊娠期糖尿病。近年来，随着对妊娠这一特殊的生理过程的认识和检测甲状腺相关激素方法的进步，对其特点和自然病程有了更清晰的认识，对于妊娠期甲状腺疾病的诊断、甲状腺疾病对于妊娠过程中母亲和胎儿的影响以及相关干预方法的研究有了长远的进展。

　　一、正常妊娠过程中甲状腺功能的调控

　　妊娠期母体各个器官将进行适应性生理变化，甲状腺结合球白( TBG)是主要的甲状腺激素转运蛋白[1]，妊娠期间、在雌激素刺激下，肝脏合成TBG增加，同时TBG糖基化影响血浆清除率，使其半衰期延长、清除减慢。TBG浓度在妊娠6～8周开始升高，至妊娠16～20周时升高达2～3倍，于妊娠中期达平台期后稳定[2]。在TBG、人绒毛膜促性腺激素( hCG)、雌激素等多种物质的作用下，将产生大于非妊娠状态下1.5倍的甲状腺激素来维持甲状腺功能，保证胎儿的发育，故妊娠是对甲状腺的“压力选择”。TSH与hCG有相同的仳亚单位、相似的B亚单位和受体亚单位，所以hCG对甲状腺细胞TSH受体有轻度的刺激作用。TSH水平在妊娠早期低，一般认为TSH的下降与妊娠早期hCG升高相关。妊娠早期4～6周时TSH水平与非妊娠期无显著差异，在妊娠7～12周下降。在妊娠中后期，TSH水平轻度上升，但仍低于非孕期水平。

　　二、妊娠期特异甲状腺功能指标

　　妊娠期甲状腺相关激素水平较非妊娠期有明显变化，因TSH对FT。的变化反应敏感，可间接反应甲状腺激素水平，并且TSH检测值受试剂、仪器影响小，测量结果稳定，故TSH是评价妊娠期女性甲状腺功能的重要指标。在2011年，美国《妊娠期甲状腺疾病诊疗指南》建议建立各地的妊娠期特异甲状腺功能指标参考值。对于无当地TSH参考值可采用妊娠早期0.1～2.5 mU/L、中期0.2～3.0 mU/L、晚期0.3~ 3.0 mU/L做为妊娠期女性血清TSH的参考标准。但是，在我国对4 800名早孕期女性研究显示，若采用TSH> 2.5 mU/L的诊断标准，亚临床甲减的发病率为27.8%，若采用当地建立的标准TSH>4.87 mU/L，发病率为40/0，同时，在规律随访的535名妊娠期女性中，118名在妊娠早期TSH> 2.5 mU/L的孕妇只有30010在妊娠20周、30周时TSH> 3.0 mU/L，可见TSH> 2.5 mU/L的参考值并不适合我国[4]。而且随着后续来自包括中国等亚地区的研究发现，妊娠早期TSH仅有轻度的下降[4-6]。所以，2017年美国《妊娠期甲状腺疾病诊疗指南》建议无法建立妊娠期特异性的TSH参考范围时将妊娠早期TSH参考上限定为4 mU/Lm。见表l。

　　表1 中国人群中TSH参考

　　三、妊娠期女性TSH水平与母胎结局

　　1.妊娠期TSH与母胎结局相关生物学上的合理性：甲状腺激素促进受精卵着床和分化，影响胚胎发育，对胎盘的形成和功能也有重要作用。T3可以调节滋养层细胞的增殖和分化、侵袭、血管形成和重塑[8]。子宫的蜕膜细胞也有T3相关的受体的表达，T3直接作用于蜕膜细胞，通过妊娠周期特异性地调节血管生成因子和细胞因子，影响螺旋动脉的形成‘卅。上述过程受到影响，将导致胎盘形成不良，与之相关的临床过程包括流产、先兆子痫等。而且Zhang等在动物实验的研究表明，妊娠期母体亚临床甲减影响子代空间学习及记忆能力，可能与增加大脑皮层细胞凋亡有关。以上基础研究表明，甲状腺激素水平对于母胎结局有重要作用，TSH作为对甲状腺激素变化的敏感指标，可以间接反应甲状腺激素水平，所以TSH水平与母胎结局相关有一定生物学的合理性。

　　2.妊娠期TSH与母胎结局相关的临床研究证据：随着妊娠期特异的血清甲状腺相关指标参考值的提出，出现了大量的按照该标准诊断的TSH轻度升高的人群。世界各地的学者对于仅有TSH升高但FT4水平正常的亚临床甲减对母胎结局的影响进行了研究。但各研究对于TSH正常与否的评价标准有一定差异，并且与不良妊娠结局的相关性也尚无一致结论。Tudela等和Wilson等二次分析美国队列研究的24 883名妊娠早、中期女性的数据，TSH参考区间为0.03～4.13 mU/L。提示TSH升高与妊娠期高血压、妊娠期糖尿病相关，并且，随着TSH升高，妊娠期糖尿病发病率呈升高趋势。Vrijkotte等的研究发现，妊娠早期亚临床甲减的产妇分娩的男性新生儿大于胎龄儿风险增加。Liu等对共计15项队列研究进行Meta分析纳入1 896名妊娠期女性，提示妊娠期女性亚临床甲减与新生儿延迟的智力和运动发育、早产、胎儿窘迫和胎儿生长受限等相关。上述研究一定程度上说明TSH升高与不良妊娠结局相关且具有一定量效关系。但是也有研究表明TSH轻度升高和不良妊娠结局无关。Rosario等纳入660名巴西妊娠期女性，妊娠早期TSH参考值0.04～2.69 mU/L.同时发现在TSH≤0.1 mU/L组、0.1～2.5 mU/L组和2.5～4.0 mU/L组，不良母胎结局无统计学差异性。

　　对于妊娠期女性TSH轻度升高进行干预的研究较少，Negro等对4 562名妊娠早期女性进行随机分组，其中一组对TSH>2.5 mU/L且TPO抗体阳性的女性予口服左旋甲状腺素干预，治疗组异常妊娠结局发生率明显下降。所以，目前推荐对于TSH升高且甲状腺抗体阳性的妊娠期女性进行甲状腺激素替代治疗。我国Ma等在2016年发表了一项多中心单盲随机对照临床试验，共纳入1 671名妊娠早期女性并随机分组，对筛查组105名亚临床甲减和4名临床甲减女性进行了左旋甲状腺素替代治疗，结果发现，筛查组流产、巨大儿发病率较对照组低。但同时Maraka等进行的Meta分析评价左旋甲状腺素替代治疗对改善母胎结局的作用并不确切。所以，在缺乏甲状腺抗体阳性证据的前提下，对于TSH轻度升高的妊娠期女性进行左旋甲状腺激素替代治疗尚缺乏高质量临床研究证据。

　　综上所述，妊娠期间甲状腺相关激素水平动态变化中，其与地区、人种、检测方法等密切相关，应建立妊娠期特异甲状腺功能指标参考值，目前推荐对于尚未建立妊娠特异的甲状腺指标参考值的地区可以TSH>4 mU/L为界值。TSH轻度升高与不良妊娠结局相关有生物学的合理性缺乏对于应用左旋甲状腺素干预是否改变妊娠结局的高质量的临床研究。

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