妊娠相关子宫颈神经内分泌癌的诊治进展

　　妊娠相关子宫颈神经内分泌癌的诊治进展

　　刘晨 王永军

　　·综述.

　　【摘要】妊娠相关子宫颈神经内分泌癌是发生于孕期或产后的子宫颈神经内分泌恶性肿瘤。由于其病理类型特殊，发病率极低，早期易发生转移，预后极差。目前报道病例数量少，缺乏诊治经验，对其治疗方案尚无统一定论。本文就妊娠相关子宫颈神经内分泌癌的诊疗进展进行探讨，以期为临床决策提供依据。

　　【关键词】妊娠，子宫颈神经内分泌癌，个体化治疗

　　妊娠相关子宫颈癌是指妊娠期、产时至产后6个月内发现的子宫颈癌[1]，而妊娠相关子宫颈神经内分泌癌( neuroendocrine cervical carcinoma，NECC)，属于妊娠相关子宫颈癌中的特殊罕见病理类型，发病率极低。文献仅见个案报道，目前尚无统一、规范的治疗指南。妊娠相关NECC患者需要一个多学科诊疗团队，治疗方案需充分知情沟通，结合孕周、临床分期、淋巴结及远处转移情况、保留胎儿的期望程度制订个体化治疗方案。

　　一、诊断

　　妊娠相关NECC极为罕见，目前查阅的国内外报道病例23例，中16例患者因临床症状就诊：10例患者出现阴道出血[2-10]，1例同时合并阴道排液，另外3例因分泌物增多、道排液就诊[8.11-12]，这与妊娠相关子宫颈癌的常见症状一致。由于NECC并无特征性的临床症状或体征，这可能造成诊断的延误。对于从未规范参与子宫颈癌筛查的女性，及规范筛查恰到需要再次行子宫颈筛查的女性，需在孕前检查或第一次产前检查行子宫颈癌筛查。筛查主要采用以宫颈细胞学为主的筛查方法，这在整个孕期对于母儿都是安全的。如妊娠期细胞学筛查异常，或临床症状和体征不能除外子宫颈癌者，均应直接转诊阴道镜或直接活检，根据病理学结果确诊。如患者存在不能解释的非产科因素的阴道出血或同房后出血，或存在异常体征(子宫颈肿物，或肉眼可见的外观异常，或盆腔检查明显异常，可疑浸润癌时)，或细胞学筛查异常，包括HPV阳性的ASC-US、LSIL及以上的鳞状细胞学异常、腺细胞异常者，

　　均需行妊娠期阴道镜检查。如存在肉眼可疑病灶，应行阴道镜检查及子宫颈活检，但应避免取材过深、过广，避免行子宫颈管搔刮术。有报道表明高危型HPV可能仅出现于50%的NECC中[14]，也有文章发现NECC与高危型HPV高度相关，尤其是HPV18( 900/0)。子宫颈电环切术( LEEP)或冷刀锥切术(CKC)的唯一指征是高度可疑子宫颈浸润癌，目的是明确诊断，而并非对转化区进行治疗，手术需充分评估必要性，并严格限定切除范围，与患者及家属充分交待出现出血、流产及早产的风险。一例已报道的NECC病历中，患者坚决要求保留妊娠，孕13周行治疗性子官颈锥切十子宫颈环扎术，其余未见行CKC以协助诊断NECC的报道。

　　目前，在第四版WHO分类中，将NECC分为低级别神经内分泌肿瘤和高级别神经内分泌肿瘤。前者罕见，包括类癌及非典型类癌，后者依据显微镜下细胞形态分为小细胞型和大细胞型。小细胞NECC是临床诊断的主要类型;大细胞癌发病率低、罕见，生长行为类似小细胞癌，临床推荐以相同方式管理。NECC可与其他子宫颈癌组织类型合并存在，但无论NECC在混合型癌中所占比例多少，均推荐按照NECC的治疗方法进行管理。对于NECC，常用的四种免疫组化染色为嗜铬粒蛋白(chromogranin)、神经细胞黏附分子(neural cell adhesionmolecular)、突触素(synaptophysin)以及神经元特异烯醇化酶( neuron-specificenolase)。免疫组化有助于明确NECC诊断并鉴别其他肿瘤及转移肿瘤。

　　二、病情评估

　　由于妊娠原因，盆腔检查评估病灶大小及浸润范围较不敏感。辅助检查(超声及盆腔核磁)可辅助确定肿瘤的大小、位置、浸润深度、官旁是否受累、是否存在淋巴结的转移，完善病情评估。NECC早期易发生盆腔转移。非妊娠期NECC淋巴结转移率为40 010～50%[18]，而在IB1以上期别的NECC患者中，>500/0的患者出现淋巴结转移，另外，60%～820/0的患者存在淋巴脉管间隙浸润或盆腔淋巴结的转移。一旦确诊NECC，推荐对患者进行全身的影像学评估，包括胸部、腹部、盆腔，评估疾病程度、指导分期、评价宫旁组织及盆腔淋巴结，并除外其他部位的转移肿瘤。辅助检查需尽量满足胎儿安全，并在评估期别及转移的准确性上与非孕期相当。为防止胎儿畸形，辅助检查对于胎儿的累积暴露量不应高于100 mgy[l9]。如非必要，孕期不建议行碘剂增强。当高度可疑肺转移时，推荐进行胸部CT，由于胸部CT对于胎儿暴露剂量有限、不需要碘剂对比增强。MRI作为一种非电离技术，较超声更能全面评价整个器官系统，在盆腔肿瘤盆腹腔评估方面准确性优于增强CT，同时可以通过使用弥散加权成像(DWI)检测功能组织学特性。DWI在评估肝脏转移时优于增强MRI、增强CT、FDG - PET/CT，同时，DWI提高了对恶性肿瘤淋巴结转移的敏感性。由于钆可以透过胎盘屏障，并可经胎儿肾脏排泄于羊水中，残留时间不能明确，美国放射协会( ACR)建议对于钆增强的应用应慎重考虑[19]。国际非电离辐射保护委员会( ICNIRP)建议将选择性MRI推迟至早孕期之后。PET/CT由于存在电离特性，对胎儿的潜在的风险升高，是否适用有待研究。

　　Ahlouini[20]等提出，对于妊娠合并早期子宫颈癌并有计划延期行根治性手术者，需在组织上排除淋巴结转移，阴性可推迟至胎儿成熟，否则应立即处理肿瘤。如辅助检查不能排除淋巴结转移，结合我国现状，由于缺乏足够的技术和经验，建议对于腹腔镜下淋巴切除，应取慎重态度，根据我国目前关于妊娠合并子宫颈癌的诊治经验，妊娠期宫颈癌患者的管理应首先考虑到孕妇的安全，同时考虑到胎儿的伦理。

　　三、治疗

　　1.治疗原则：目前，对于妊娠各期子宫颈癌的治疗尚无成熟方案，对于妊娠合并NECC仅见临床报道。治疗原则可参考妊娠合并子宫颈癌管理的专家共识。对于妊娠各期放弃妊娠或孕20周之前发现IA2及以上期别的患者，建议行终止妊娠的手术及子宫颈癌常规手术，对于选择继续保留胎儿的患者，需在充分沟通病情、风险的基础上，制定个体化方案。

　　2.治疗方法：妊娠合并NECC的治疗包括终止妊娠及系统性治疗前的辅助治疗、终止妊娠及终止妊娠后的系统性治疗。

　　(1)新辅助化疗

　　妊娠期新辅助化疗(neoadjuvent chemotherapy，NACT)使得有保留胎儿意愿的孕妇可以及时接受治疗[21]，目的在于缩小肿块大小、改善手术条件、控制疾病微转移，降低淋巴结转移风险，为胎儿成熟赢得时间[22]。对孕20周后要求保留妊娠的患者，可行新辅助化疗。欧洲肿瘤内科学会( ESMO)推荐：由于妊娠34周后发生自发早产的可能性大，不建议在妊娠33周后进行NACT[13]。根据药物本身的不同，胎盘对于药物的转运比例可以很低(紫杉醇，O~ 1010)、中等(蒽环类药物，5~7%)或较高(卡铂，600/0)。孕中晚期进行化疗是相对安全、可行的。但有可能发生胎儿生长受限、早产和低出生体重儿等风险，但这并不仅仅是由于新辅助化疗，肿瘤本身、化疗引起的胃肠道反应等都会影响到胎儿。如化疗同时需应用皮质类固醇，甲基强的松龙由于胎盘代谢，跨胎盘转移较少，安全性要优于地塞米松或倍他米松。NECC已报道的病例中孕期新辅助化疗的常见方案为顺铂+依托泊苷，另有紫杉醇+顺铂、阿霉素十环磷酰胺、长春新碱+更生霉素+环磷酰胺、单药顺铂方案。分娩时间应在新辅助化疗后3～4周，这有利于骨髓抑制的恢复，也可通过胎盘清除胎儿体内的毒性反应。对于母体妊娠期接受化疗的儿童，长期随访需重点关注一般情况、神经认知功能、心脏毒性(如应用蒽环类药物)、生育能力以及继发癌等。

　　(2)辅助放疗

　　在已报道病例中，仅有2例进行术前放疗，一例孕20周接受放疗后行剖宫取胎，后行同步放化疗;另一例孕足月行剖宫产，放疗缩小病灶后行根治性术。由于放疗可能导致孕期胎儿死亡，并不适用于拟保留妊娠的患者。

　　3.终止妊娠的方法

　　孕20周之前终止妊娠的方式包括直接行广泛子宫切除术、药物流产+清官术、剖官产、直接放疗后流产。早孕期诊断晚期子宫颈癌时，有的行大剂量放疗，胎儿接受照射后导致流产。对于中晚孕期发现的NECC患者，两例为2～25周诊断，新辅助化疗延迟至35周终止妊娠，一例‘纠于孕31周诊断，新辅助化疗后孕34周终止妊娠，其余病例均在诊断后短期内剖宫产终止妊娠。经阴道分娩可能导致肿瘤复发于会阴伤口，应尽量避免子宫颈下部手术创伤，中晚孕期以剖宫产为宜，分娩后胎盘需全部送组织病理学检查以除外胎盘转移，如存在胎盘转移，需检测并密切随访婴儿是否存在恶性疾病‘。Herskovic等报道了一例NECC母儿垂直传播，患儿表现为双侧颞骨转移。

　　4.终止妊娠后的系统性治疗

　　NECC患者在终止妊娠后，应尽早开始系统性治疗，治疗方案同非妊娠期。201 1年SGO( Society of Gynecologic Oncology圾2014年GCIG( Gynecologic Cancer Inter-Group 推荐对NECC采取综合治疗。结合患者诊断NECC的孕周及新辅助化疗的反应，可于剖宫产术中同时行根治性子宫切除十盆腔淋巴结切除术。Catherine A等对比了妊娠合并子宫颈癌剖宫产即刻手术与产后手术组，发现前者出血量高于后者，，差有统计学意义(2 033 ml vs 425 ml,P=0.0064)，但在手术时间、是否输血、手术并发症、随访仍存活方面并无统计学差异。目前尚无大样本量与NECC相关的研究。

　　5.随访生存：在已报道的23例病例中[2-12，16,24.25].20例描述了随访情况，生存时间1-66个月，平均生存时间21.05个月，随访过程中11例患者因肿瘤死亡，死亡患者生存时间1～49个月，平均生存时间15个月’。NECC恶性度高，预后差，需要更加慎重的处理，妊娠期较非妊娠期需要更为积极的治疗。

　　6.生育功能的保留：目前，不建议妊娠相关NECC患者行保留生育功能的手术。尽管Wu[30]报道了一例IB1期非妊娠期NECC患者保留生育功能后成功妊娠并分娩，但除此以外，目前尚无妊娠期患者保留生育功能的报道。目前，对于妇科恶性肿瘤患者，常用的辅助生育技术包括冷冻技术(胚胎冷冻、卵母细胞冷冻及卵巢组织冷冻)以及卵巢功能保护(GnRHa的应用及卵巢移位)。一旦NECC诊断明确，能否考虑行卵巢组织冻存或卵母细胞冷冻，抑或手术行卵巢移位保护卵巢功能，尚有待于进一步的临床实践。

　　四、总结

　　妊娠相关NECC是子宫颈癌中的特殊罕见类型，患者与医生面对的处境极为复杂。目前临床上的诊疗并无统一、规范的治疗指南。治疗需结合孕周、临床分期、淋巴结及远处转移情况、保留胎儿的期望程度，制订个体化治疗方案，尽量取得满意的母儿结局。

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