子宫内膜容受性影响因素的研究进展

　　子宫内膜容受性影响因素的研究进展

　　刘菊红 李坚

　　【摘要】妊娠成功率除了受到胚胎质量的影响之外还与子宫内膜容受性密切相关，胚胎着床成功的关键因素在于胚胎发育必须与子宫内膜同步化。在不考虑抑制胚胎质量及移植技巧的前提下，若子宫内膜不适于胚胎着床可造成胚胎种植失败，从而使妊娠率降低。目前对于子宫内膜容受性影响因素的相关研究已成为辅助生殖领域的热点和难点内容。

　　【关键词】子宫内膜;容受性;胚胎着床;影响因素

　　妊娠通常与胚胎质量及子宫内膜容受性密切相关，两者协调同步、相互作用，共同决定了妊娠的成功率。在每个月经周期中，子宫内膜均会经历从增殖期到分泌期的一系列复杂过程，其中仅存在一段短暂的特殊时期允许胚胎植入，这个时期称之为“种植窗期”( window ofimplantation，WOI) [1-2]。在种植窗期，多种因子的含量发生改变，这些因子间相互协同，共同建立了子宫内膜良好的容受性。在自然周期及辅助生殖技术中，子宫内膜的质量决定了妊娠的成功与否。目前的辅助生殖技术已发展得较为成熟，已具备规范的实验室操作流程，同时在临床上也日趋完善。尽管妊娠的稳定性已取得了较大提升，但目前取得的效果依然差强人意。一些临床上常见的病理因素通常可造成子宫内膜的容受性下降，从而对临床上胚胎的种植及妊娠率造成明显影响。本文就辅助生殖治疗中常见的子宫内膜容受性影响因素作一综述。

　　一、子宫内膜息肉

　　在不孕症患者官腔检查中，子宫内膜息肉通常是较为常见的病变。在一项前瞻性对照研究中，进行人工授精前官腔镜下子宫内膜息肉切除术，患者妊娠率明显高于未进行手术的患者，表明子宫内膜息肉可能是影响子宫内膜容受性的重要因素之一，有该病症发生时将不利于患者妊娠。美国妇科腔镜学会( American Association of Gynecological Laparoscopists，AAGL)的指南中提出，建议为了改善不孕患者妊娠结局，应在官腔镜下将其息肉切除。除此之外，采用各种不同的手段将息肉切除，患者的预后情况通常无显著差异。

　　二、纵隔子宫

　　目前，临床上对于子宫畸形的诊断方法存在较大差异，国内外对于子宫畸形的人群患病率的报道存在较大差别，研究对89 861例妇女子宫畸形的Meta分析结果表明，普通人群中5.5%存在子宫畸形，而在不孕人群中的患病率则为8.O%。纵隔子宫在子宫畸形的不孕患者中较为常见，同时还与患者的多种不良孕史之间存在显著相关性，例如早期流产、早产、胎儿生长受限等。目前有研究者推测，纵隔子宫对患者的妊娠造成影响的原因可能与官腔形

　　态异常及纵隔部分的血液供应降低相关，但发生上述病理过程的具体机制尚未完全探明。由于部分患有纵隔子宫的妇女仍然能够正常妊娠、分娩，因此学界对于原发不孕患者是否需要行预防性纵隔切除术依然存在争议。近几年来已有多项研究结果表明，通过官腔镜下纵隔切除术对纵隔子宫进行治疗具有安全、有效的优点，对于不完全纵隔子宫的患者亦能够使其预后得到显著改善。所以，许多生殖机构建议不孕患者在接受体外受精，胚胎移植( in vitro fertilization.IVF)治疗前切除纵隔，以此减小自然流产率，从而使患者的妊娠结局获得显著改善。

　　三、子宫肌瘤

　　子宫肌瘤是不孕患者中为常见的疾病之一。子宫肌瘤所处的不同位置，不同大小均能够对官腔造成压迫，或者改变官腔内的环境，终对患者的妊娠结局造成不良影响。在IVF周期中，造成患者移植率、妊娠率明显减小的因素包括黏膜下肌瘤及累及官腔的肌壁间肌瘤等。在临床治疗中，肌瘤切除术能够显著改善子宫肌瘤患者的术后妊娠率及妊娠结局。所以，临床上医师通常建议累及官腔的肌瘤患者在接受辅助生殖( assisted reproductive technology，ART)治疗之前接受肌瘤切除术。但生殖医学界对于不累及官腔的小肌瘤是否需要在接受ART前期进行切除依然存在较大争议。以往的研究认为，不累及官腔的肌壁间小肌瘤或者浆膜下肌瘤对妊娠结局不会造成影响，但近期一项对6 087例IVF周期的meta分析结果表明，不累及官腔的肌壁间小肌瘤也能够造成患者的临床妊娠率下降，同时也会对活产率造成一定影响。除了机械压迫之外，目前生殖医学界对于子宫肌瘤影响内膜容受性的分子机制尚未完全探明。有学者推测，子宫肌瘤影响内膜容受性可能与一些细胞因子有关，包括与肿瘤相关的成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor.FGF)、血小板衍生生长因子( platelet-derived growth factor，PDGF)等，此外还与同源异型盒基因HOX-A10表达异常相关。有报道表明，子宫肌瘤患者子宫内膜中HOX-A10表达与正常子宫内膜相比降低，而黏膜下肌瘤患者的HOX-A10与肌壁间肌瘤患者的子宫内膜相比，表达下降更为明显。

　　四、Asherman综合征

　　患者接受刮宫术或者剖官引产后通常会造成子宫内膜损伤，继而引发官腔粘连。依据粘连的性质可划分为膜性粘连、肌性粘连及纤维结缔组织粘连。有报道表明，在43U/o( 802/2 151)的官腔粘连患者中会出现不孕，同时还与粘连的严重程度呈正比例关系。目前的研究已证实，粘连带能够导致精子运动受到障碍或者影响胚胎着床，从而造成患者不孕。目前生殖医学界对于官腔粘连的严重程度及患者的预后评分尚无统一评价标准。美国生殖医学会( American Society for Reproductive Medicine, ASRM) 于1988年提出，结合月经改变、子宫输卵管造影及官腔镜三者相结合的评分标准。而欧洲官腔镜协会及欧洲内镜协会则建议采取荷兰官腔镜培训中心Wamsteker提出的分类标准，目前对于子官粘连的评判标准种类繁多且分类复杂，此外对患者预后的预测价值也有限，因此学界尚未有统一的标准，这也是不同的研究之间矛盾的主要原因。

　　目前临床上子宫粘连的治疗目标是重建官腔的形态，从而预防粘连的再度发生，促进患者内膜再生并终使其生育功能得到恢复。在现阶段的研究中，子宫粘连的佳诊断及治疗的手段为官腔镜。在官腔镜技术得以广泛应用于临床之前，子宫粘连分离术后患者的妊娠率约为51%，较未治疗患者的妊娠率( 460/0)略高，而患者在接受官腔镜下粘连分离术之后，其妊娠率能够达到74%。除此之外，宫内节育器、支架及导管的应用能够有效降低患者术后粘连的复发率，但这些技术对于不孕症结局的改善情况尚无数据支持。迄今为止，重度子宫粘连依然是生殖医学研究者们面临的巨大难题，患者在接受多次手术后依然未达到令人满意的效果。随着近几年来再生医学及干细胞研究的不断发展和完善，给重度子宫粘连患者的治疗带来了新的突破口。Zhao等报道表明，5例子宫粘连患者行高密度自体骨髓干细胞官腔移植后成功妊娠并安全分娩，研究认为△Np63是子宫粘连中一个至关重要的治疗目标，骨髓干细胞可下调△Np63的表达，逆转△Np63诱导的病理改变，恢复子宫内膜再生能力，从而说明这种新的治疗方法显著改善了重症子宫粘连患者的预后。

　　五、子宫内膜异位症

　　目前医学界对于子宫内膜异位症的发生机制尚未探明，但其对生育所造成的影响有目共睹。患有严重子宫内膜异位症的妇女需要借助辅助生殖技术助孕。有报道表明，因子宫内膜异位症而接受IVF-ET治疗的患者，其胚胎种植率较输卵管因素患者明显降低，而其中的机制尚未探明，推测可能与子宫内膜异位症患者种植窗期多种细胞因子的表达异常存在密切联系。大量研究结果表明，子宫内膜异位症的患者在位子宫内膜存在整合素仅V B 3、骨桥蛋白( osteopontin，OPN)、胎盘蛋白A(GdA)、溶血磷脂酸受体3( lysophosphatidic acid receptor 3,LPA3)及HOX-Al0的表达异常等。所以，子宫内膜异位症可能是造成患者子宫内膜容受性降低的重要原因，终使患者的胚胎种植率受到影响。

　　除上述原因之外，造成子宫内膜异位症患者子宫内膜容受性降低的可能原因是激素作用通路发生改变。在种植窗期，患者体内的雌激素受体含量发生明显下降，而孕激素的作用则相对增强，上述过程在子宫内膜容受性的建立及成功的妊娠中扮演着至关重要的角色。而子宫内膜异位症的患者在位子宫内膜及间质细胞核仁蛋白和核抗原均呈高表达状态，端粒的长度明显增长，同时端粒酶的活性亦显著提高[18]。除此之外，细胞中的细胞凋亡受体的生物学功能受到抑制，抗凋亡基因DAD-1、BCL-1、BCL-XS、P53、PCN的表达发生明显上调，而BCL-2、BCL-xl的表达则明显减少。同时，在患者子宫内膜表现为雌激素超敏、孕激素抵抗的增殖活跃状态口卅。在上述因素的共同作用下，在子宫内膜厚度正常甚至增厚发生的同时，还伴随着子宫内膜容受性降低。

　　六、输卵管积水

　　在目前接受IVF-ET治疗的患者当中，由于盆腔炎性疾病后遗症而接受治疗的患者占有较高的比例，其中部分患者患有输卵管积水。在两项总纳入病例数大于10 000例的meta分析结果均表明，在IVF周期中伴有输卵管积水的患者，其胚胎种植率低于未有输卵管积水的患者。当患者发生输卵管积水时，积液可返流至官腔，积水中含有的多种炎性介质、细胞因子及毒素等能够直接对胚胎造成损伤，同时也发现有积水的患者的种植窗期子宫内膜白血病抑制因子( leukemia inhibitory factor，LIF)、整合素B 3及黏蛋白1( mucoprotein 1，MUC)的表达量发生明显下调。

　　因此，伴发严重输卵管积水的患者通常建议其在接受IVF治疗之前进行双输卵管切除术。有一些研究认为，在避免由于输卵管切除术对卵巢供血造成损伤而导致的卵巢反应性降低，建议对患者行输卵管近端结扎远端造口术。有学者经过研究发现，部分存在整合素p 3异常表达的输卵管积水患者，在接受输卵管切除术之后其整合素表达能够恢复至正常状态。近期一项循证医学证据表明，输卵管积水患者在行IVF之前接受腹腔镜下输卵管切除术或结扎术能够使患者的妊娠率明显增高，且这两种方法相比并没有显著影响卵巢的功能，而单纯行输卵管造口术并不能显著提高临床妊娠率。

　　子宫内膜容受性的建立机制是机体内多种因素相互作用的结果，容易受到多种病理因素的影响。目前临床上这些常见的病理因素仍没有确定的治疗标准，如何更有效地治疗以提高子宫内膜的容受性，改善妊娠结局，尚需临床医生更多的经验性诊疗。

　　参考文献

　　[1]Casper RF, Yanushpolsky EH. Optimal endometrial preparation for frozen embryo transfer cycles:window ofimplantation and progesterone support[J]. Fertil Steril , 2016:105(4) 867-872.

　　[2]Srivastava A, Sengupta J, Kriplani A, et al. Profiles of cytokines secreted by isolated human endometrial cells under the influence of chorionic gonadotropin during the window of embryo implantation[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2013, 11:116.

　　[3]Diaz-Gimeno P, Ruiz-Alonso M, Blesa D, et al. The accuracy and reproducibility of the endometrial receptivity array is superior to histology as a diagnostic method for endometrial receptivity[J]. Fertil steril, 2013, 99(2):508-517.

　　[4]Perez-Medina T, Bajo-Arenas J, Salazar F, et al. Endometrial polyps and their implication in the pregnancy rates of patients undergoing intrauterine insemination:a prospective, randomized study[Jl. Hum Reprod, 2005, 20(6):1632-1635.

　　[5]AAGL Practice Report: Practice guidelines for the diagnosis and Management of Endometrial Polyps[J]. Minim Invasive Gynecol, 2012, 19(1):3-10.

　　[6]Chan YY, Jayaprakasan K, Zamora J, et al. The prevalence of congenital uterine anomalies in unselected and high-risk populations:a systematic review[J]. Hum Reprod Update, 2011,17(6):761-771.

　　[7]Falcone T, Parker WH. Surgical management ofleiomyomas for fatility or uterine pCeservation[J]. Obstet Gynecol, 2013, 121(4):856-868.

　　[8]Gambadauro P.Dealing with uterine fibroids in reproductive medicine[J].J Obstet and Gynaecol, 2012, 32(3):210-216.

　　[9]张少娣，路锦，耿嘉碹，等，子宫内膜及内膜下血流参数对冷冻胚胎移植周期妊娠结局的影响[J].中华超声影像学杂志，2014, 23(9):794-797.

　　[10]Rackow BW,Taylor HS. Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity[J]. Fertil Steril, 2010, 93(6):2027-2034.

　　[11]Taghon T,Stolz F,De Smedt M, et al_HOX-A10 regulates hematopoietic lineage commitment:evidence for a monocyte specific transcription factor[J]. Blood, 2002, 99(4):1197-1204.

　　[12]Myers EM, Hurst BS. Comprehensive management of severe Asherman syndrome and amenorrhea[J]. Fertil steril, 2012,97(1):160-164.

　　[13]AAGL Practice Report: Practice guidelines on intrauterine adhesions developed in collaboration with the european society of gynaecological endoscopy (ESGE)[Jl. Minim Invasive Gynecol,2017, 24(5):695-705.

　　[14]Zhao GF, Cao Y, Zhu XH, et al. Transplantation of collagen scaffold with autologous bone marrow mononuclear cells promotes functional endometrium reconstruction via downregulating expression in Asherman's syndrome[Jl. Science China Life Sciences, 2017, 60(4):404-416.

　　[16]Dong X, Liao X, Wang R et al. The irupact ofendometriosis on IVF/ICSI outcomes[J]. Int J Clin Exp Path01,- 2013, 6(9):1911-1918.

　　[17]Lu H,Yang X,Zhang Y,et al.Epigenetic disorder may cause downregulation of HOXA10 in the eutopic endometrium of fertile women with endometriosis[J]. Reprod Sci, 2013, 20(1):78-84.

　　[18]Hapangama DK, Tumer MA, Drury JA, et al.Sustained replication in endometrium of women with endometriosis occurs without evokinga DNA damage response[J]. Hum Reprod, 2009, 24(3):687-696.

　　[19]Braun DP, Ding J, Shaheen F, et al.Quantitative expression of apoptosis-regulating genes in endometrium from women with and without endometriosis[J]. Fertil Steril, 2007, 87(2):263-268.

　　[20]Brosens I, Brosens JJ, Benagiano G.The eutopic endometrium in endometriosis:are the changes of clinical significance?[J]. Reprod Biomed Online, 2012, 24(5):496-502.

　　[21]Camus E,Poncelet C,Goffinet F,et al.Pregnancy rates after in-vitro fertilization in cases of tubal infertility with and without hydrosalpinx:a meta-analysis of published comparative studies[J]. Hum Reprod, 1999, 14(5):1243-1249.

　　[22]Zeyneloglu HB, Arici A,Olive DL. Adverse effects of hydrosalpinx on pregnancy rates after in vitro fertilization-embryo transfer[J]. Fertil Steril, 1998, 70(3):492-499.

　　[23]Wu M, YinY Zhao M, et al. The low expression ofleukemia inhibitory factor in endometrium:possible relevant to unexplained infertility with multiple implantation failures[J]. Cytokine,.2013, 62(2):334-339.

　　[24]张璇，李思南.两种手术方式处理输卵管积水对卵巢功能的近期影响[J].湘南学院学报(医学版)，2013, 15(3):41-42.

　　[25]Bildirici I, Bukulmez 0,Ensari A,et al.A prospective evaluation of the effect of salpingectomy on endometrial receptivity in cases of women with communicating hydrosalpinges[Jl. Hum Reprod, 2001, 16(11):2422-2426.

　　[26]吴佘玲.输卵管积水不同处理方式及术后复发对IVF-ET结局及卵巢储备功能的影响[D].山东大学，2017.