大气污染与不良妊娠结局相关性的研究进展

　　大气污染与不良妊娠结局相关性的研究进展

　　【摘要】随着经济与科学技术的发展，大气污染变得日益严重，成为了影响人类健康的一大因素。尤其是在妊娠期间，由于孕妇的新陈代谢增加，对妊娠结局的影响更加突出。大气污染物暴露，特别是细颗粒物PM2.5(particulate matter j、PM，。暴露可能对胎儿生长发育造成不良影响，导致早产、出生缺陷、低出生体质量儿等不良结局。现就大气污染对妊娠结局影响的研究进展作一综述。

　　【关键词】大气污染;PM;不良妊娠结局

　　随着科学技术的发展与工业水平的提高，快速的城市化进程与经济的发展，导致了环境的恶化。环境问题受到越来越多的关注。近年来我国中东部地区数次大范围雾霾，城区环境监测站实测直径≤2.5斗m的颗粒物(PM，.)浓度高达500~ 700 Lig/m3，远高于世界卫生组织标准。短期暴露于PM2.5增加心肺疾病的发病率与死亡率，老年人、儿童和孕妇比普通人群更容易受到空气污染的不良影响。由于妊娠期间的新陈代谢增加，需氧量与耗氧量增加，更多的空气被吸人孕妇的肺泡中，由此吸入更多的大气污染物。长期暴露于PM2.5与不良妊娠结局有所关联。环境污染对妊娠及胎儿生长发育的影响越来越受到重视，越来越多的国内外研究表明，围孕期的大气污染物暴露与早产、低出生体质量、出生缺陷等不良妊娠结局相关，甚至是导致死胎、死产的危险因素[1-2]。本文对大气污染物的孕期暴露与胎儿长发育及不良结局的研究作一综述，为探索大气污染物导致不良妊娠结局的可能机制及相关卫生部门制订空气污染指标与控制措施，以改善不良妊娠结局提供科学的依据。

　　一、大气污染物

　　大气污染物由颗粒与气体混合而成，大气颗粒物是大气污染中对健康影响显著的成分，直径<10.0 ym的颗粒物可进入并滞留于呼吸道内，被称为可吸入颗粒物( PMio)。直径≤2.5 ym的颗粒物称为细颗粒物(PM2.5)。大气中气态污染物包括氮氧化物( NOx)、二氧化硫( SO，)、一氧化碳(NO)和臭氧(03)。目前对于大气颗粒物与不良妊娠结局的相关性研究日益增多。因各地的经济水平与社会因素各不相同，对于大气污染的相关研究也存在一定的差异，经济发达地区对大气污染与人类健康问题更为关注。

　　二、大气污染对妊娠及胎儿生长发育的影响

　　大气污染物中的某些成分会由呼吸及肺的交换进入血液中，从而对机体产生一系列的物理及化学反应。大气颗粒物是大气污染物中对健康影响显著的成分，可直接或间接激活体内氧化应激，导致胚胎损伤，影响胎儿生长发育，造成不良妊娠结局。目前大量流行病学研究发现，大气污染物的孕期暴露可导致早产、低出生体质量、先天性心脏病等出生缺陷，可引起孕期血压增高，罹患子痫前期等妊娠并发症，使胚胎停育、死产等风险增加。

　　1.大气污染对早产发生的影响：全球每年有1 500万个早产儿诞生，平均10个新生儿中有1个早产儿。近来研究显示，早产不仅是导致新生儿死亡的一个重要原因，而且与成年后罹患Ⅱ型糖尿病、冠心病、高血压等疾病有着密切关系[3]。针对大气污染对于早产的影响，有学者收集23篇研究报告进行Meta分析，研究中PM2.5的浓度区间为：1.82～22.11斗g/m3，在整个妊娠期间，PM2.5的暴露每增加10斗g/m3，会使早产发生风险显著增加，其OR值1.02( 950'/0 CI: 0.93～1.12)[4]。Balsa等通过收集2010-2013年的出生记录，去除了孕产妇个人因素、天气、混合污染物、季节和医院指标等变量的影响因素，发现在晚孕期中，PM。的暴露量每增加10斗g/m3会增加早产发生风险，OR值1.10( 95U/。CI: 1.03~ 1.19)。Dedele等[5]分析立陶宛3 292名产妇的妊娠结局研究发现，孕期的N02暴露会增加早产的风险。Arroyo等在马德里，通过2001年至2009年时间序列研究也同样发现N02和03在孕中期暴露对早产较大影响，其中0，暴露对早产的影响在早孕期为显著。Lavigne等在加拿大研究后发现，暴露于0，的四分位距浓度增加5ppb，早产的风险增加2%(95%a：0.5%~4.1%)。有哮喘的孕妇暴露于0，后早产风险更明显增加12.00/0( 95a/oCI:3.5U/o～21.10/0)。

　　近年来我国专家也就空气污染对早产影响做了相关研究。Liu等研究了2013年上海年均PM2.5为56.19斗g/m3，明显高于WHO和中国国内PM，;标准(15斗g/m3和35 11g/m3)。PM，，暴露者早产的风险明显增加，分别以15斗g/m3和35¨g/m3作为标准，PM2.5暴露造成早产的相对危险度分值分别为32.610/0和23.36U/o，按前述标准，如果去除暴露影响，可使早产减少20.18%和10.98U/o。学界也存在不同观点，Giorgis-Allemand等研究了11个欧洲国家的13个出生队列，主要污染物PM：，平均浓度为13～20 yg/m’，PMi0 19～33 yg/m3,N02 18～34 Ug/m3.

　　但并未发现大气污染物增加早产风险的证据。研究还发现，在早孕期间，由于大气压力和周围的环境温度的增加，使早产风险增加。但在研究过程中，许多影响因素尚需调整，例如：所在地的风速与排放污染物情况，以及妊娠期孕妇居住地的迁移与每天户外活动情况。且研究中得出的早产率为5%，也与国际上其他研究数据有一定差异，需要更多的研究来证实。

　　2.大气污染对出生缺陷的影响：中国人口众多，也是出生缺陷的高发国家。以心血管系统疾病与神经系统疾病的发生率为多见。研究表明，大气污染物对胎儿的心血管系统与神经系统发育存在重要的影响。Stingone等对61 60例孕妇进行研究发现，高NO：暴露和低蛋氨酸摄入的妇女其后代发生室间隔缺损概率明显增加，OR值3.23( 95%CI:1.74～6.01)。我国对于大气污染与出生缺陷关系方面也做了相关研究。Jacobs等收集从1980 - 2015年间在中国发表的25篇研究报告，大多数结果认为妊娠期PM.。暴露与先天性心血管系统发育异常明显相关，特别是在妊娠的前三个月( AOR: 2.22)，PMio的范围82～212斗g/m3，PMio与先天畸形和显著的心血管系统缺陷有关，在妊娠期间PM，。的浓度每增加10斗g/m3，会增加总体心脏缺陷的发生率，OR值1.35( 95% CI:1.15～1.60)，动脉导管未闭和心脏隔膜的缺陷发生风险的OR值分别为1.31( 950/0 CI:1.07~ 1.60)和1.44( 950/0 CI:1.04～1.99)。Zhou等‘131研究了2001-2007年美国四个州的470万出生人口发现，平均暴露PMz，浓度为10 Lig/ni3(8.4~ 11.2 yg/m’)，在妊娠早期(5～10周)的PM，;暴露明显增加腭裂发生风险，每增加10 Ug/m3，发生腭裂的风险性随之增加，OR值1.43( 95%CI:1.11—1.86)。PM：，暴露并未增加唇裂发生风险。Wang等对我国西安市产妇随机抽样对照研究后发现，城市中心区的S0：与N0：平均值(38～54卜g/m3和29~ 87¨g/m’)均明显高于城乡交界地带(29～43¨g/m3和22～42肛g/m’)。去除混杂因素影响之后显示在城市地区出生缺陷的发生率明显高于城乡交界地带。

　　3.大气污染对低出生体质量的影响：国内外许多研究发现，大气污染与低出生体质量呈正相关关系。在美国乔治亚州的调查研究中，多元logistic回归分析显示，孕妇PM：;暴露在75到95个百分点浓度的情况下，其出生的婴儿罹患低出生体质量的风险明显增加，OR值1.36( 950/oCl:1.03~ 1.79)[5]。巴西的研究小组发现，臭氧暴露浓度与低出生体质量的发生率增加明显相关，增加一个四分位差的污染物暴露浓度，相应新生儿体质量减少31.11 g(95%CI:- 56.64～-5.58)[6]。同时，妊娠期PMio暴露，也会增加低出生体质量儿的风险，胎儿出生体质量与PM，o暴露浓度呈负相关，PM10年均浓度为41.2斗g/m’时，早孕期(妊娠早期三个月)暴露浓度每升高10肛g/m3，胎儿体质量减少22.2 g(950/0 CI:-35.70～- 8.70)，胎盘重量和脐动脉的PH值与PM.。的暴露尚未显示明确关系。

　　另有研究显示，23.360/0的低出生体质量儿源于PM2.5的暴露[8]。Feng等在搜集了大量文献之后，用Meta分析的方法研究发现，PM：，每升高10“g/m3，妊娠早、中、晚期和妊娠全期孕妇分娩低出生体质量儿的风险随之增加，分别为1.02( 95%01: 0.87～1.19)、1.03(95c70CI:0.91—1.16)、1.07( 95u/oCI:1.04～1.11) 和1.09( 95%CI:1.04～1.15);PM，。每升高10斗g/m3，妊娠早、中、晚期和妊娠全期孕妇分娩低出生体质量儿的风险明显增加，OR值分别为1.66( 95%CI:1.06～2.61)、1.58.( 95%CI:1.28～1.95)、1.38( 95%CI:1.23～1.56)、1.04( 95a/oCI:0.99～1.09)。 校正偏倚后发现，妊娠全程暴露的PM：，的浓度每上升10卜g/m’，发生低体重儿的风险随之增加，OR值1.11( 950'/oCI:1.02~ 1.21)。妊娠期大气颗粒物的暴露可增加低m生体重儿的发生风险，且不同妊娠期暴露对胎儿生长的影响有所不同。Sun等的研究得出了同样的结论，妊娠期间的PM：;暴露与会导致低出生体质量儿发生率增加，他们认为孕晚期是关键的暴露期。我国的学者的研究也得出类似的结果，PM。，暴露每增加10“g/m3，低出生体质量发生率随之增加，OR值1.05(950/0 CI:0.98～1.12)。

　　4.其他影响：大气污染会使死产率上升。Siddika等在对13项研究分析后发现，产前暴露于N0：、C0、S0：、PM，;和PM.。，死产风险均会随暴露浓度有所增加。在孕晚期暴露于高浓度的PM：，，，会使死产率增加42%。PM，s和CO暴露使孕妇哮喘发生率增加，从而增加了与其相关的死产风险。孕期0，平均暴露水平增高及分娩前一周的0，急性暴露也会增加死产发生风险。大气污染还可能导致母体其他疾病，从而增加不良娠结局发生的风险。母亲孕期大气污染物暴露，不仅对胎儿及新生儿产生影响，同样会对儿童期产生影响。有研究表明，孕期的PM：。暴露浓度超过10.46～10.89 p g/m3时，对于妊娠前超重和肥胖的孕妇会明显增加其孩子儿童期超重及肥胖的风险( RR≥2.0)。大气污染也会对呼吸系统产生影响，由此诱发哮喘等疾病。有研究表明在妊娠19～23周为暴露敏感期，PM：.暴露会增加母体压力从而增加儿童罹患哮喘的风险。另有研究指出，对于妊娠期承受较大压力的孕妇，在怀孕的前j个月PM：，暴露增加孩子患哮喘的风险增加，而承受压力较小的孕妇则无此风险[2 4]。孕期PM，。暴露与儿童期呼吸道疾病的发生有很大的关系，PM：;的暴露值小于25肛g/ITl3和大于25斗g/m3，其发生风险分别为1.091( 95%CI:1.049—1.135)和1.126( 95%01:1.067～1.190)。大气污染亦会对儿童的神经大脑发育产生影响。母亲妊娠期间暴露在较高的环境中，会使4～5岁儿童注意力功能受损。

　　大气污染会导致不良妊娠结局，其影响结果可能一直持续到成年，甚至是一生。在内分泌方面，Madhloum等对590名新生儿进行研究，探讨不同水平及不同妊娠时的PM：;，PM10及二氧化氮(NO：)的暴露与新生儿脐带血浆胰岛素水平的关系。研究发现PM，，在孕期平均浓度为13.7斗g/m’。脐带血浆胰岛素平均水平为33.1 pmol/L。在早孕期大气污染物导致了脐带胰岛素水平的变化，这可能是导致后续发生代谢性疾病，如糖耐量异常或Ⅱ型糖尿病的一个危险因素。

　　5.机制研究：国内外一些学者对大气污染产生不良结局的发生机制进行探索性研究，主要针对DNA的修饰与损伤方面。Grevendonk等的研究发现，PM相关物质会增加孕期母体及其胎儿线粒体DNA氧化损伤。进一步研究显示，孕期暴露于空气污染物会，会通过DNA甲基化等表观遗传学修饰导致胎儿的基因改变。研究发现高浓度的N02和氮化物暴露会使CpG岛甲基化改变从而造成基因改变。通过转录组分析，也形成了免疫系统功能上的差异。Cai等研究发现早期的妊娠PM.。暴露与胎盘的反转位子( LINE.)和羟基类固醇脱氢酶11 p 2抗体(HSDllB2)的DNA甲基化有关，甲基化的改变可能会调解PM诱导的生殖和发育毒性。Clemente的研究结果表明，孕期大气污染物暴露所对胎儿生长发育造成的不良影响，会持续到婴儿出生后第一年，影响其生长发育，胎盘mtDNA中的分子变化与出生后的大气污染物诱发的生长发育异常有关。对于大气污染产生不良结局的机制研究尚无明确的定论，需要后续更多的研究加以证明。

　　总之，越来越多的研究表明孕期大气污染物暴露会导致早产、低出生体质量及出生缺陷等不良妊娠结局，但对于其发生机制研究尚无明确定论。对于我国PM污染指数远高于世界卫生组织标准，更需要在国内进行多中心、多地区的系统研究，了解我国大气污染对不良妊娠结局的影响，同时探寻其发病机制，对大气污染予以治理，对育龄妇女及孕产妇给予相应防护措施，以保障母婴安全，改善不良妊娠结局，提高人口素质及健康水平。

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