促性腺激素垂体腺瘤引起卵巢过度刺激一例并文献复习

　　促性腺激素垂体腺瘤引起卵巢过度刺激一例并文献复习

　　黄艳 朱颖 王可 毕蕙

　　一、病例摘要

　　患者26岁女性，已婚已育，主因“停经2个月，发现双附件肿物伴进行性腹胀1个月”于2017年9月就诊于本院妇产科。患者初潮14岁，月经周期37～45 d，4年前剖官产分娩1次，不孕症史2年，近1个月出现进行性加重的下腹胀痛，伴尿频、尿急及下肢轻度水肿。查体：腹部可扪及达脐上囊性肿物，活动欠佳，有轻压痛，伴有溢乳。超声及盆腔核磁检查提示双附件区多房性囊性占位，边界清晰，右侧12 cm×7.6 cm×14 cm，左侧7.1 cm×10.6 cm×10 cm。子宫内膜厚1 cm。激素检查：卵泡刺激素( FSH) 12 UfL，黄体生成素(LH) 0.05 U/L，雌激素( E2)1 724.9 pmol/L，催乳素(PRL)3 873.9 mU/L，孕激素(P) 11.9 nmol/L，雄激素(T)<0.35 nmol/L，绒毛膜促性腺激素(B -hCG) 0.6 IUfL，遂行垂体核磁检查发现垂体腺瘤大小2.5 cm×1.1 cm×1.9 cm，向双侧海绵窦内生长，压迫垂体柄及视交叉，见图1。视野检查未见视野缺损，促甲状腺素( TSH)>150 U/L，游离三碘甲腺原氨酸( FT3) 0.25 pmoUL，三碘甲腺原氨酸(T3) 0.36 pmol/L。考虑患者出现双卵巢多房性囊肿为垂体瘤分泌FSH致卵巢过度刺激引起，遂将患者转至神经外科门诊进一步诊治，给予溴隐亭2.5 mg，一日3次口服。1月余后妇产科门诊复查，患者腹胀缓解，有月经来潮，无泌乳，PRL 176.8 mU/L，余激素水平未变，超声提示双侧卵巢囊肿明显缩小，左侧6.3 cm×5.2 cm×3.1 cm，右侧4.6 cm×5.6 cm×3.6 cm，目前诊断垂体瘤，卵巢过度刺激，目前患者仍在口服溴隐亭治疗，于神经外科及妇产科门诊随访。T2WI)，双侧附件区可见多房囊状T2WI高信号灶提示双附件区多房性囊肿;B：妇科超声提示双附件区多房性囊肿，边界清;C：垂体核磁增强图像(冠状位TIWI延迟扫描)，垂体瘤向上凸出垂体窝，病灶可见强化， 较正常垂体强化程度稍低，视交叉明显受压上抬。

　　二、讨论

　　卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是实施辅助生育技术过程中出现的罕见医源性并发症，其病理生理机制为毛细血管通透性增加、体液和蛋白外渗入人体第三间隙，临床表现为双卵巢增大、腹痛、腹胀、腹水，甚至肾功能衰竭、呼吸窘迫综合征及血栓栓塞等，自发性卵巢过度刺激综合征更加罕见。促性腺激素垂体腺瘤占临床无功能垂体腺瘤的80u/o～90u/o，占所有垂体大腺瘤的40%～500/0，因其无特征性的激素过度分泌症状，早期常无临床表现，多数直到瘤体增大，出现如视野缺损、头痛等肿块效应后才被发现。1995年，Dj erassi等首次报道了促性腺激素垂体腺瘤引起自发性卵巢过度刺激的病例，目前为止，国外报道的个案共39例3-5]，国内未见文献报道。现报道一例本院收治的促性腺激素垂体腺瘤引起自发性卵巢过度刺激病例，并结合文献对该疾病的临床特点、诊断、治疗等进行总结。

　　1.发病率：有文献回顾性分析了171例育龄期女性因无功能垂体腺瘤行手术治疗患者的临床资料，合并卵巢过度刺激的患者在无功能垂体腺瘤患者中的发病率为2.90/0，在促性腺激素垂体腺瘤患者中的发病率为8.1%，与既往报道的发生率7.70/0相近[5]。考虑到目前临床对此疾病认识不足，其发病率无法准确评估。

　　2.临床表现：报道的39例患者年龄10～47岁，平均32.6岁。常见的临床症状是月经异常，包括闭经、月经稀发和异常子宫出血等。所有病例均出现双侧卵巢多房性囊肿、卵巢异常增大等卵巢过度刺激表现，大的卵巢直径20 cm，多数患者出现腹痛、腹胀、腹部增大的症状，一部分患者合并不孕，以上症状的出现导致患者的首诊选择经常是妇产科，39例患者中有20例因卵巢囊肿行手术治疗，3例行多次囊肿切除术，l例因囊肿扭转行患侧附件切除术州，1例因可疑颗粒细胞瘤行全子宫及双附件切除术[6]，病理结果回报均为卵巢单纯囊肿或滤泡囊肿。11例患者出现溢乳，溢乳症状的出现往往是发现垂体瘤的重要突破点。神经系统症状往往在瘤体增大出现肿块效应后才出现，这也是疾病经常被延后诊断的原因，常见的症状有头痛、视野缺损。只有1例在自发妊娠过程中出现腹水，所有病例均未报道血液浓缩，血管通透性增加的临床表现不明显。因长期的高雌激素状态，3例患者出现了不伴非典型性的子宫内膜增生[2,8-9]。

　　3.辅助检查：此类病例特征性的激素水平变化为FSH、E2、PRL增高，LH降低。在有免疫组化病理报道的36例病例中，35例在组织中检测到FSH分泌为主，1例仅分泌LH，1例可检测到PRL分泌。垂体瘤持续的分泌FSH造成了卵巢过度刺激和雌激素异常升高，由于存在下丘脑垂体卵巢轴的负反馈机制，FSH在一些病例中升高不明显或在正常范围，而正常水平的FSH仍导致卵巢过度刺激可能与FSH本身的生物活性增加有关[10]，也可能是垂体腺瘤分泌了其他FSH亚型[11]，有学者提出FSH的水平虽在正常范围，但其达到了刺激卵泡持续生长的阈值水平，从而导致了卵巢过度刺激。LH水平降低，可能是雌激素负反馈抑制作用及增大的肿瘤压迫正常垂体组织及垂体柄造成口。多数病例的PRL呈现不同程度的增高，但免疫组化结果显示仅1例肿瘤组织分泌PRL，PRL增高和泌乳症状的出现是垂体柄切割效应造成的，即当肿瘤压迫垂体柄后，下丘脑对垂体泌乳素分泌的抑制作用减弱，出现泌乳素升高。影像学检查所有病例均出现不同程度的双卵巢多发囊肿和垂体肿瘤占位，瘤体大小7～61 mm不等，平均21.8 mm。

　　4.诊断及鉴别诊断：该病发病率低，临床医生对其认识不足，易误诊，垂体腺瘤伴双卵巢囊肿患者，出现FSH、E2、PRL升高及H降低高度提示该疾病的诊断，终确诊依靠病理及术后卵巢过度刺激症状的改善。多囊卵巢综合征患者是发生卵巢过度刺激的高危人群，应注意与该疾病的鉴别，多囊卵巢综合征的激素LH与FSH比值是升高的，在本病中该值是降低的。因合并异常子宫出血、雌激素升高，应注意与卵巢肿瘤特别是颗粒细胞瘤的鉴别，颗粒细胞瘤多为单侧，实性为主。

　　5.治疗及预后：药物方面，多巴胺激动剂有一定的治疗效果，2例患者使用溴隐亭治疗后泌乳停止，月经恢复，后自然妊娠并顺利分娩[12-13]。本例患者经溴隐亭治疗后停止泌乳，PRL下降，月经恢复，腹胀缓解，卵巢囊肿缩小。有文献报道，卡麦角林治疗后泌乳素、雌激素下降，卵巢囊肿缩小，垂体瘤不缩小[13-14]。促性腺激素释放激素类似物( GnRH-a)无治疗作用。国外报道的37例终行手术切除垂体瘤，术后症状均得到缓解，术后3～4个月激素水平、月经、卵巢大小均恢复正常，有8例患者于垂体瘤切除术后自发妊娠，手术切除垂体瘤后有7例复发，其中3例再次手术治疗，2例反复行3次、4次肿瘤切除术，1例放射及药物治疗后切除子宫及双附件，1例药物治疗失败后行双附件切除术。总之，促性腺激素垂体腺瘤引起卵巢过度刺激在临床中极易被误诊、漏诊，当育龄期女性出现双侧卵巢多房性囊肿，伴有月经异常时应考虑到该病可能，FSH、E2、PRL升高及LH降低则高度提示该疾病的诊断。因患者长期处于无排卵、高雌激素状态，需警惕子宫内膜病变的发生。多巴胺激动剂可以控制卵巢过度刺激的症状，但未发现有药物能够缩小瘤体，目前治疗仍以手术为主。

       参考文献

　　[1]Chaidarun SS, Klibanski A. Gonadotropinomas[Jl. Semin Reprod Med, 2002, 20 (4):339-348.

　　[2]Djerassi A, Coutifaris C, West VA, et al. Gonadotroph adenoma in a premenopausal woman secreting follicle-stimulating hormone and causing ovarian hyperstimulation[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80(2):591-594.

　　[3]Halupczok J, Kluba-Szyszka A, Bidzinska-Speichert B, et al. Ovarian hyperstimulation caused by gonadotroph pituitary adenoma-Review[J]. Adv Clin Exp Med, 2015, 24(4):695-703.

　　[4]Cote DJ, Smith TR, Sandler CN, et al. Functional gonadotroph adenomas:case series and report of literature[J]. Neurosurgery,2016, 79(6):823-831.

　　[5]Caretto A, Lanzi R, Piani C, et al: Ovarian hyperstimulation syndrome due to follicle-stimulating hormone-secreting pituitary adenomas[J]. Pituitary, 2017, 20(5):553-560.

　　[6]Mor E, Rodi lA, Bayrak A, et al. Diagnosis of pituitary gonadotroph adenomas in reproductive-aged women[J]. Fertil Steril,2005, 84(3):757.

　　[7] Kanaya M, Baba T, Kitajima Y, et al. Continuous follicle-stimulating hormone exposure from pituitary adenoma causes periodic follicle recruitment and atresia, which mimics ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Int J Womens Health, 2012, 4:427-431.

　　[8]Christin-Maitre S, Rongieres-Bertrand C, Kottler M L, et al. A spontaneous and severe hyperstimulation of the ovaries revealing a gonadotroph adenoma[Jl. J Clin Endocrinol Metab, 1998,83(10):3450-3453.

　　[9]Karapanou 0, Tzanela M, Tamouridis N, et al. Gonadotroph pituitary macroadenoma inducing ovarian hyperstimulation syndrome:successful response to octreotide therapy[J]. Hormones (Athens), 2012, 11(2):199-202.

　　[10]Roberts JE, Spandorfer S, Fasouliotis SJ, et al. Spontaneous ovarian hyperstimulation caused by a follicle-stimulating hormone-secreting pituitary adenoma[J]. Fertil Steril, 2005,83(1):208-210.

　　[11]Kajitani T, Liu S, Maruyama T, et al. Analysis of serum FSH bioactivity in a patient with an FSH-secreting pituitary microadenoma and multicystic ovaries: A case report[J]. Hum Reprod,2008, 23(2):435-439.

　　[12]Murata Y,Ando H, Nagasaka T, et aL Successful pregnancy afier bromocriptine therapy in an anovulatory woman complicated with ovarian hyperstimulation caused by follicle-stimulating hormone-producing plurihormonal pituitary microadenoma[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(5):1988-1993.

　　[13]Knoepfelmacher M, Danilovic DL, Rosa NR, et al. Effectiveness of treating ovarian hyperstimulation syndrome with cabergoline in two patients with gonadotropjn-producing pituitary adenomas[Jl. Fertil Steril, 2006, 86(3):715-719.

　　[14] Gryngarten MG, Braslavsky D, Ballerini MG, et al. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome caused by a follicle stimulating hormone-secreting pituitary macroadenoma in an early pubertal girl[J]. Horm Res Paediatr, 2010, 73(4):293-298.

　　[15]Macchia E, Simoncini T, Raffaelli V, et al. A functioning FSH secreting pituitary macroadenoma causing an ovarian hyper stimulation syndrome with multiple cysts resected and relapsed after leuprolide in a reproductive-aged woman[J]. Gynecol Endocrinol, 2012, 28(1):56-59.