妊娠期应用超声量化评分预测非整倍体染色体异常的价值

　　妊娠期应用超声量化评分预测非整倍体染色体异常的价值

　　【摘要】目的探讨不同种类非整倍体染色体异常妊娠中期超声表现，制定妊娠中期预测21-三体综合征、18-三体综合征的超声量化评分表。方法选择207例非整倍体染色体异常患者作为研究组，21 310例染色体正常者作为对照组，分析妊娠20～25周不同非整倍体染色体异常的超声表现。将与非整倍体染色体异常相关的轻微结构异常及畸形作为超声指标，通过logistic回归筛选指标，根据阳性似然比赋予指标单项分值，制定妊娠中期预测21-三体综合征、18-三体综合征的相关超声量化评分表，并进行诊断试验评价。结果①超声图像中，65.7%( 65/99)21-三体综合征，98.3%( 59/60) 18-三体综合征，73.30/0( 11/15) Tumer综合征，14.8%( 4/27) XXX/XXY/XYY综合征，5例13-三体综合征，1例9.三体综合征可发现轻微结构异常和(或)畸形;②21-三体综合征患者脑室扩张、颈后皮褶厚度增厚、心室内点状强回声、肾盂扩张、肢体短小发生率均超过10%, 35.4%( 35/99)患者存在畸形，常见为心脏畸形，其次为消化道畸形。预测21-三体综合征的量化评分表的敏感度和特异度分别为56.6%和97.2%; 18-三体综合征患者脉络丛囊肿、胎儿生长受限发生率均超过10010，颈后皮褶厚度增厚发生率为3.3%，95.0%患者存在畸形，常见为心脏畸形，其次为消化道畸形、肢体畸形及面部畸形。预测18-三体综合征的量化评分表的敏感度、特异度分别为93.5%和98.1c70。结论妊娠中期不同种类非整倍体染色体异常者可有多种超声轻微结构异常及畸形。超声量化评分表对21-三体综合征、18-三体综合征具有较好的预测价值，便于临床综合应用。

　　【关键词】妊娠中期;超声量化评分;染色体异常

　　染色体疾病为染色体数目或结构异常所引起的疾病。随着中国二孩政策放开，高龄孕妇增多，染色体异常高风险比例增加，孕妇往往拒绝直接行有创性产前诊断，需找到预测染色体异常的无创方法。超声作为无创、简便的检查方法，可在筛查胎儿畸形的同时，发现与染色体异常甚至拷贝数变异、遗传综合征相关的轻微结构异常[1]。本团队前期研究发现，多个轻微结构异常存在较单个对染色体异常的阳性预测值高[2]，单独发现某一种轻微结构异常并不能作为有创性产前诊断的指征。不同种类非整倍体染色体异常与特定的轻微结构异常及畸形密切相关，但用于预测染色体异常权重不同，如颈后皮褶厚度增厚、肾盂扩张预测21-三体综合征的阳性似然比分别为3.79和l.08[3]。本文分析不同种类非整倍体染色体异常妊娠中期超声表现的同时，综合考虑多种轻微结构异常及畸形的预测能力并进行量化，制定妊娠中期超声预测21-三体综合征、18-三体综合征的超声量化评分表。

　　资料与方法

　　一、研究对象

　　选择2009年1月-2015年12月在北京妇产医院超声科进行妊娠20～25周+6胎儿超声检查，知情同意行产前诊断后终止妊娠或分娩的207例染色体异常患者作为研究组，孕妇年龄21～47岁，平均( 34.19±5.39)岁，其中21-三体综合征99例，18-三体综合征60例，13-三体综合征5例，Turner综合征15例，9一三体综合征1例，XXX/XXY/XYY综合征27例。选择同期经染色体检查确诊染色体正常或生后随访染色体正常者21 310例作为对照组，年龄16～53岁，平均( 31.32±3.95)岁。

　　二、仪器

　　采用美国通用电器公司Voluson E8、Voluson730，日本日立彩超二郎神、图腾，荷兰飞利浦IU22等高档彩色多普勒超声诊断仪，经腹探头频率4—8 MHz。

　　三、方法

　　1.超声指标：参照英国胎儿医学基金会及前期研究，纳入妊娠中期13种轻微结构异常作为超声指标，包括：脑室扩张、脉络丛囊肿、小下颌、颈后皮褶厚度增厚、鼻骨缺如或发育不全、心室内点状强回声、心包积液、胸腔积液、肠管回声增强、单脐动脉、肾盂扩张、肢体短小、胎儿生长受限;各系统畸形，包括神经系统畸形(前脑无裂畸形、胼胝体发育不良、Dandy-Walker综合征等)、面部畸形(面裂、唇裂、腭裂等)、心脏畸形(室间隔缺损、房室间隔缺损、左/右心发育不良、法洛四联症、单心室、共同动脉干等)、腹部畸形(十二指肠闭锁、脐膨出等)及肢体畸形(关节异常、马蹄内翻足、手/足形态异常等)。

　　2.阅读超声图像：双人盲法阅读妊娠20～25周怕超声图像，记录各超声指标情况。所有读图医师均具有产前筛查资质，读图时不知晓病例染色体结果。结果不一致病例由具产前诊断资质医生审核。

　　3.制定妊娠中期预测21-i体综合征、18-三体综合征超声量化评分表：通过logistic回归筛选指标，根据阳性似然比( positive likelihood ratio，+LR)赋予单项指标分值，+LR≥100超声指标评3分，50≤+LR<100超声指标评2分，+LR<50超声指标评1分，制定超声量化评分表;诊断试验评价：各超声图像带人超声标记量化表，若存在某项超声指标获得相应分值，若不存在则该项得分为0，计算各病例总分分值，进行染色体风险个体化评估，结合病例染色体结果，进行诊断试验评价。

　　四、统计学分析

　　应用SPSS 17.0统计软件包制定妊娠中期预测21-三体综合征、18-三体综合征超声量化评分表时，采用logistic回归筛选指标，根据阳性似然比赋予指标分值;对量化评分表进行诊断试验评价时，各病例回带人量化表格计算总分分值，计算ROC曲线下面积及总分切点值，采用卡方检验分析量化表格预测染色体异常的敏感度、特异度。

　　结 果

　　一、不同非整倍体染色体异常妊娠中期超声表现

　　1. 99例21-三体综合征患者中65.70'/0( 65/99)患者可发现轻微结构异常和(或)畸形。脑室扩张、颈后皮褶厚度增厚、心室内点状强回声、肾盂扩张、肢体短小5种轻微结构异常发生率分别为11.1%、16.2%、22.2%、13.1010和14.1%。35例( 35.40/0) 21-三体综合征患者存在畸形，其中心脏畸形19例(19.2%)，消化道畸形( 9.1U/o)，肢体畸形3例(3.0%)。

　　2. 18-三体综合征患者中98.3U/o( 59/60)患者发现轻微结构异常和(或)畸形。脉络丛囊肿、单脐动脉、肢体短小、胎儿生长受限4种轻微结构异常发生率分别为43.3%、20.OU/o、51.70/0和41.70/0。57例( 95.0%)18-三体综合征患者存在畸形，常见为心脏畸形43例(71.7%)，其次为消化道畸形19例(31.7%)和肢体畸形16例(26.7%)，面部畸形也比较常见9例(15.0%)。

　　3. Tumer综合征：15例患者中，11例(73.3%)发现轻微结构异常和(或)畸形，其中1例为孤立性室间隔缺损，10例仅可见轻微结构异常，包括肢体短小、胎儿生长受限、颈后皮褶厚度增厚、心室内点状强回声、心包积液、肠管回声增强，此外1例合并胎儿全身水肿、l例合并颈部水囊瘤。

　　4. 13-三体综合征：5例患者行超声检查时均发现畸形，常见为前脑无裂畸形和左心发育不良，多发畸形合并轻微结构异常4例。

　　5.其他：9一三体综合征1例患者超声检查发现室间隔缺损。XXX/XXY/XYY综合征14.80/0( 4/27)患者可发现轻微结构异常和(或)畸形。

　　二、妊娠中期超声预测21-三体综合征、18-三体综合征的超声量化评分表.

　　1.预测21-三体综合征：8项指标进入评分表，各指标发生率、阳性似然比见表1。根据阳性似然比赋予的分值制定预测21-三体综合征超声量化评分表。诊断试验评价ROC曲线下面积为0.793，总和切点值、敏感度和特异度分别为2、56.6%和97.2%。

　　表1 纳入21-_体综合征超声量化评分表的指标、阳性似然比及分值

　　2.预测18一三体综合征：7项指标进入评分表，各指标发生率、阳性似然比见表2，根据阳性似然比赋予分值，制定预测18-三体综合征超声量化评分表。诊断试验评价ROC曲线下面积为0.966，总和切点值、敏感度、特异度分别为2、93.5%和98.1010。

　　讨 论

　　染色体异常是围生儿死亡和出生缺陷的主要原因，而胎儿异常又往往与染色体异常相关，约40010先天畸形新生儿存在染色体异常[4]。以往多通过孕妇年龄预测胎儿染色体异常发生风险，高龄孕妇均建议行有创性产前诊断。上世纪80年代以来，孕中期三联血清学筛查逐渐应用于临床。许遵鹏等[5]对92 437例三联血清学筛查结果进行分析，21和18-三体综合征的检出率分别为70.21%( 33/47)和10/12，均出现漏诊。与三联血清学筛查相比，无创产前检查( NIPT)筛查21-三体综合征、18-三体综合征具有高敏感性和特异性[6]，但检查的染色体异常范围有限，检测成本较高，多数基层医院无法开展。

　　超声检查作为产前无创检查的重要手段，可发现胎儿异常。Nyberg等[7]发现，900'/0 13-三体综合征，80%的18-三体综合征及50%N70%的21-三体综合征存在超声异常。本研究发现，常染色体非整倍体异常患者超声检查时常发现超声异常，绝大多数18-三体综合征、13-三体综合征及9一三体综合征存在畸形，而21-三体综合征仅1/3存在畸形。性染色体非整倍体异常患者部分可发现轻微结构异常，仅少数存在畸形。当超声发现异常尤其是胎儿畸形时，即使三联血学筛查甚至NIPT检查提示染色体异常低风险，仍然不排除染色体异常[8-9]。

　　染色体异常胎儿在孕期超声检查时可发现多种轻微结构异常，如妊娠早期胎儿颈项透明层厚度增厚、静脉导管频谱异常及三尖瓣返流、妊娠中期胎儿颈后皮褶厚度增厚、鼻骨发育不全或缺如等与21-三体综合征等染色体异常相关[1,6,10-12]。本团队前期研究发现，妊娠中期轻微结构异常如颈后皮褶厚度增厚、肾盂扩张等与染色体异常相关，且多个轻微结构异常存在较单个存在对染色体异常的阳性预测值高[2]。以往多数研究仅针对某一种轻微结

　　构异常或畸形与染色体异常的关系，而本研究借助Bromley教授提出的遗传学超声评分思路[13]，将轻微结构异常及畸形均作为超声指标，综合考虑多种指标预测染色体异常的能力，赋予量化分值。两评分表的特异度均高于90u/o，但预测21-三体综合征的敏感度为56.60/0，而预测18-三体综合征的敏感度高达93.5%，揭示了两种三体综合征的不同特征：18-三体综合征患者往往具有明显表型，常合并畸形，而部分21-三体综合征患者表型隐匿，超声检查时无明显表现。本研究与既往研究21-i体综合征量化评分相比，假阳性率有明显改善。

　　本研究制定妊娠中期预测21和18-三体综合征超声量化评分表，可为接受超声检查患者快速预测染色体异常发生风险，为基层医院转会诊、临床产前诊断决策提供帮助。未来通过前瞻性大样本量应用评分表格，验证其在不同人群中应用的效力，还可将超声评分表与唐氏综合征筛查、NIPT等相结合，判断多种方法预测染色体异常的一致性、差异性及互补性，为相关规范内容提供数据支持。

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