薄型子宫内膜诊断阈值方法研究

　　薄型子宫内膜诊断阈值方法研究

　　丁唤飞 田莉

　　【摘要】目的探讨薄型子宫内膜阈值的诊断方法。方法回顾性分析2014年1月至2015年12月北京大学人民医院生殖医学中心683例患者共1 475个冻融胚胎移植周期(FET周期)的病例资料，按照自然周期排卵日或激素替代周期内膜转化日的子宫内膜厚度(4～16 mm)进行分组(组距为1 mm)，对患者的妊娠结局进行分析，评估临床妊娠率、胚胎种植率、流产率、多胎率和活产率情况。分别采用ROC曲线法、临床经验法及OR值比较法，判断薄型子宫内膜阈值诊断的价值。结果患者平均年龄(32.50土3.95)岁，平均内膜厚度( 9.16±1.90) mm，平均移植胚胎数(2.03±0.37)个。临床妊娠率与活产率预测薄型子宫内膜的ROC曲线下面积( area under ROC curve，AUC)分别为0.522和0.529;子宫内膜厚度≤6 mm时，与总体相比，临床妊娠率(36.4%，54.3%，P=0.018)及活产率(27.20/0，43.9u/0，P=0.028)均显著降低;OR值比较法得出薄型子宫内膜的阈值为6 mm。结论子宫内膜厚度≤6 mm时，临床妊娠率、胚胎种植率及活产率显著降低;推荐将6 mm作为薄型子宫内膜的诊断阈值。

　　【关键词】子宫内膜厚度;薄型子宫内膜;妊娠结局;冻融胚胎移植;诊断阈值

　　子宫内膜厚度是辅助生殖技术成功与否的重要影响因素之一，有研究显示，在辅助生殖周期中，薄型子宫内膜的发生率约为2.4%。该类患者临床妊娠率及活产率均较低，然而究竟多薄的内膜影响妊娠结局，目前尚存在争议。有研究认为子宫内膜厚度≤6 mm为薄型内膜，子宫内膜厚度≤7 mm时影响妊娠结局[3-4]，另有研究将子宫内膜厚度≤8 mm作为薄型内膜的诊断。此外尚有少量的研究认为内膜厚度≤9 mm时妊娠结局不良[6]。对于薄型子宫内膜的阈值，目前国内外文献鲜有明确的判定方法，本研究拟通过回顾性分析本中心683例患者共1 475个冻融胚胎移植周期(FET周期)的病例资料，以临床妊娠结局为基础，探讨薄型子宫内膜的诊断阈值。

　　资料与方法

　　一、资料来源

　　选择2014年1月至2015年12月北京大学人民医院生殖医学中心诊治的683例患者，共1 475个冻融胚胎移植周期，患者平均年龄( 32.50±3.95)岁，平均内膜厚度( 9.16±1.90) mm，平均移植胚胎数( 2.03±0.37)个。

　　二、纳入和排除标准

　　纳入标准：①年龄≤40岁;②全胚冷冻;③冷冻胚胎分级I～Ⅱ级;④内膜准备方案为自然周期或激素替代周期。排除标准：①年龄>40岁;②合并官腔感染、结核、内膜息肉等病变;③合并子宫肌瘤;④合并子宫内膜异位症;⑤子宫畸形;⑥程序化冷冻;⑦合并其他全身系统疾病。

　　三、子宫内膜准备

　　对于月经规律、排卵正常的患者，采用自然周期。对于月经不规律、无自然排卵、未破裂卵泡黄素化综合征( luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)等排卵异常的患者，采用激素替代周期。即自月经第2天开始口服戊酸雌二醇(补佳乐，德国拜耳)6 mg/d，连续7d，检测血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、黄体生成素(LH)水平，同时采用阴道B超监测子宫内膜厚度及形态，根据子宫内膜厚度，酌情增加戊酸雌二醇用量至8 mg，并添加生长激素、西地那非等药物，以增加子宫内膜容受性，戊酸雌二醇长应用21d，肌内注射黄体酮注射液转化内膜后进行胚胎移植。

　　四、胚胎移植

　　在自然周期排卵后第3天、第5天分别移植第3天胚胎、第5天或第6天囊胚，在人工周期内膜转化第5天、第7天分别移植第3天胚胎、第5天或第6天囊胚。移植后继续予黄体支持14 d，检查血清人绒毛膜促性腺激素( hCG)，结合阴道超声，明确是否成功妊娠，若移植失败停用黄体支持，若成功妊娠则继续黄体支持至妊娠12周。

　　五、结局指标

　　评估指标包括临床妊娠率、胚胎种植率、流产率、多胎率及活产率。临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数，胚胎种植率=临床妊娠胎囊数/移植总胎囊数，流产率=流产周期数/临床妊娠周期数，多胎率=多胎周期数/临床妊娠周期数，活产率=活产次数/移植周期数。

　　六、统计学处理

　　采用SPSS 24.0软件进行统计学处理，定量资料结果以均数±标准差表示，采用方差分析，定性资料分析采用x2检验，采用logistic回归分析，以a=0.05为检验水准。

　　结 果

　　一、一般资料

　　683例患者1 475个FET周期中，总体临床妊娠率、胚胎种植率、流产率、多胎率、活产率分别为54.3%( 797/1 466)、35.70/0(1 046/2 932)、23.3U/o( 186/797)、24.10/0( 192/797)和43.9U/o( 644/1466)，异位妊娠发生率0.60/0( 9/1 475)，见表1。

　　二、薄型子宫内膜阈值诊断方法

　　1.ROC曲线法：绘制临床妊娠率与活产率预测薄型子宫内膜的ROC曲线，见图1和图2。曲线下面积( area under ROC curve，AUC)分别为0.522和0.529。

　　2.临床经验法：根据临床工作经验，结合表1，子宫内膜厚度为6 mm时，临床妊娠率较总体低17.90/0(36.4%和54.3%，P=0.018)，活产率较总体低16.7%(27.2U/o和43.9U/o，P= 0.028)。子宫内膜厚度为7 mm时，临床妊娠率与总体临床妊娠率基本一致(52.OU/o和54.3%，P=0.573)，活产率较总体活产率低4.40/0(39.5%和43.9%，P= 0.292)。

　　3. OR值比较法：妊娠组(797例)患者平均子宫内膜厚度为( 9.23±1.82) mm，非妊娠组(669例)患者( 9.08±1.99) mm，两组比较，差异无统计学意义( P= 0.145)。对临床妊娠情况进行logistic回归，分别以6 mm、7 mm作为薄型子宫内膜分界值，比较正常子宫内膜组与薄型子宫内膜组临床妊娠情况的OR值，见表2、表3。

　　表1 不同子宫内膜厚度的临床妊娠资料[%(n/n)]

　　注：小于20例不计算百分率，异位妊娠9例，不计入内。

　　(1)以6 mm作为薄型子宫内膜分界值，分为以下3组：内膜厚度4～6 mm组70例;7～14 mm组1 389例，15～16 mm组16例。

　　(2)以7 mm作为薄型子宫内膜分界值，分为以下3组：内膜厚度4～7 mm组222例;8～14 mm组1 237例，15—16 mm组16例。

　　将6 mm作为薄型子宫内膜分组依据时，不同组的内膜厚度对妊娠结局有影响(P=0.004)，正常内膜组/薄型内膜组(即7～14 mm/4～6 mm)的OR=2.298，将7 mm作为薄型子宫内膜分组依据时，不同组的内膜厚度对妊娠结局也存在统计学意义(P= 0.029)，正常内膜组/薄型内膜组(即8～14 mm/4～7 mm)的OR=1.452。

　　图1 临床妊娠率预测薄型子宫内膜的ROC曲线

　　图2活产率预测薄型子宫内膜的ROC曲线

　　表2子宫内膜厚度6 mm者临床妊娠logistic回归分析结果

　　讨 论

　　薄型子宫内膜患者的妊娠结局不满意，对于其诊断，目前仍存在争议，虽然现有研究各自提出了影响妊娠结局的内膜厚度的界值，但此类研究均未详细描述出临床妊娠结局随子宫内膜厚度连续变化的趋势，而是根据经验人为划分出临床妊娠率较低的内膜厚度，并非是能够区分正常内膜与薄型内膜的明确界限。

　　本研究拟通过ROC曲线法探索正常子宫内膜与薄型子宫内膜的cut-off值，但绘制出临床妊娠率及活产率预测薄型子宫内膜的曲线下面积分别为0.522、0.529，预测效能差，本研究未能通过ROC法得到cut-off值。Richter等[7]用同样的方法探索薄型子宫内膜的诊断，获得临床妊娠率及活产率预测薄型子宫内膜的ROC曲线下面积分别为0.58、0.58，预测效能较差，与本研究结果相同。然而，El-Toukhy等研究绘制子宫内膜厚度预测临床妊娠的ROC曲线AUC=0.7，得出子宫内膜能够预测临床妊娠的结论。分析原因，本研究及Richter等研究均连续描述了不同子宫内膜厚度的妊娠情况，内膜厚度分组组距为1mm，呈现出随子宫内膜厚度增加，临床妊娠率先升高，中间处于平台期，再下降的趋势，并非单纯随子宫内膜厚度增加而增加的趋势，而El-Toukhy等研究在绘制ROC曲线时，纳入内膜厚度8～14 mm的患者，去除了内膜厚度≤7 mm及内膜厚度>14 mm的临床妊娠率波动较大的患者，且组距并未细化至1mm，使得临床妊娠率与子宫内膜厚度呈现出正相关的关系。综上，本研究认为ROC曲线法无法得出薄型子宫内膜诊断阈值。

　　尽管目前大量研究根据临床经验认定薄型子宫内膜，但均未经过分析，得到的界值并非薄型子宫内膜阈值。根据本研究描述结果，子宫内膜厚度在4～7 mm时，随子宫内膜厚度增加，临床妊娠率及活产率均呈现出增加趋势，子宫内膜厚度达8 mm后，临床妊娠率及活产率达到较高水平且趋于稳定。子宫内膜厚度为6 mm时，临床妊娠率、活产率与总体相比，均具有统计学意义( P=0.018，P=0.028)，而子宫内膜厚度为7 mm时，临床妊娠率及活产率与总体相比，均不存在统计学意义( P=0.573，P=0.292)，可认为，内膜厚度≤6 mm时，妊娠率及活产率均显著低于总体水平，内膜厚度>6 mm时，临床妊娠率及活产率与总体相比均无显著性差异。结合临床妊娠结局，本研究认为6 mm为薄型子宫内膜的诊断阈值。

　　为验证6 mm作为薄型内膜诊断阈值的可靠性，本研究采用OR值比较法进一步探讨。首先将子宫内膜厚度作为连续变量进行单因素分析，发现妊娠组与非妊娠组内膜厚度无显性差异，考虑与薄型子宫内膜周期数少，占总体的比例小有关。因此，将子宫内膜厚度作为分类变量。按照4～6 mm、7～14 mm、15～16 mm进行分组时，正常内膜组/薄型内膜组P=0.004，OR(6 mm) =2.298，而按照按照4～7 mm、8～14 mm、15—16 mm进行分组时，正常内膜组/薄型内膜组P=0.029, OR (7 mm) =1.452, OR(6 mm》OR(7 mm)，通过OR值比较法也证实了6 mm薄型子宫内膜阈值更合理。

　　综上所述，本研究以本中心临床妊娠结局为基础，通过一系列方法探索得到薄型子宫内膜诊断阈值为6 mm，期待多中心的数据研究结果。

　　参考文献

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