儿童激素耐药型肾病综合征的分子遗传学机制研究进展

　　儿童激素耐药型肾病综合征的分子遗传学机制研究进展

　　王丽君，李建国 首都儿科研究所附属儿童医院，北京100020

　　关键词：儿童;激素耐药型肾病综合征;分子遗传学;机制

　　中国图书分类号：R692文献标识码：A文章编号：1001 4411(2018)11-2621-05;doi:10. 7620/zgfybj.j.issn.1001-4411. 2018. 11. 74

　　原发性肾病综合征( PNS)是儿童期常见的肾小球疾病，有100'/0~200/0的PNS患儿对激素耐药，即激素耐药型肾病综合征( SRNS)，SRNS患儿预后较差，是导致儿童终末期肾病( ESRD)的主要原因之一。SRNS的发病机制十分复杂，包括遗传因素、糖皮质激素作用的各环节异常以及免疫因素等。其中比较明确的是遗传因素。本研究就SRNS的分类、SRNS的分子遗传学机制及常见致病基因的临床和分子遗传学特点进行综述。

　　1 SRNS的分类

　　儿童SRNS有多种分类，根据SRNS患儿是否伴有肾外症状，可将SRNS分为非综合征型SRNS和综合征型SRNS[1-2]。非综合征型SRNS仅有肾病综合征(NS)表现，而综合征型SRNS不但有NS表现，还有肾外症状，包括多个系统受累;根据患儿是否有家族史，可分为家族性和散发性SRNS;根据SRNS患儿发病年龄，可分为先天性(0~3个月)、婴儿型(4个月~1岁)、儿童早发型(2～5岁)、儿童晚发型(6~ 12岁)、青少年型(13~17岁)和成人型(≥18岁)[1-2]。

　　2与SRNS相关的肾小球滤过屏障分子的编码基因

　　近年来，通过对先天性/家族性NS的研究先后发现了一系列位于肾小球滤过屏障的分子，主要是足细胞分子，其次也包括少数分布于基底膜上的分子，并且发现仅仅因为这些分子中的某一个分子的编码基因突变就足以引起SRNS。因此，SRNS称为单基因病，又称为足细胞分子病。目前报道200'/0~300/0的家族性和10%~20%的散发性SRNS患儿可以检出足细胞分子编码基因突变。见表1。

　　2.1 非综合征型SRNS的致病基因 1998年KarlTryggvason等通过定位克隆的方法对CNS的研究确定了第一个SRNS的致病基因NPHSl[3]，随后又发现NPHS2、WT1、 CD2AP、PLCE1、TRPC6、ACTN4、基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目、面上项目( 81100504，8157041873);北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划(215学科骨干)MYOIE、 PTPRO、 ADCK4、 INF2、 ARHGDIA 和CRB2等基因可引起非综合征型SRNS。2015年和2016年有学者通过纯合子定位和全外显子组测序的方法确定了家族性SRNS的新致病基因NUP107和NUP93'4。列。这些基因分布于足细胞的不同部位，并具有不同的功能。其中表达于足细胞SD的分子为nephrin(编码基因为NPHS1)、podocin(编码基因为NPHS2)、CD2AP[l];足细胞信号分子为PLCE1和TRPC6 [6-7;足细胞骨架分子为ACTN4、INF2、MYOIE、ARHGDIA' 8-11¨;足细胞线粒体分子为AD-CK4 [12];足细胞核孔复合物( NPC)的组成分子为NUP107和NUP93 [4-5];足细胞其他分子PTPRO和CRB2 [13-14].根据遗传模式，NPHS1、NPHS2、CD2AP、PLCE1、 MYOIE、PTPRO、 ADCK4、 ARHGDIA、CRB2、NUP107和NUP93突变引起的SRNS为AR，多在儿童早期发病;TRPC6、ACTN4和INF2突变引起的SRNS为AD，患儿发病年龄相对较晚。所有这些基因突变所致SRNS患儿的肾脏病理类型主要为FSGS和DMS。这些基因突变类型多种多样，主要为错义突变，突变几乎分布于基因所有的编码区。

　　2.2 综合征型SRNS的致病基因 

      目前发现WT1、LAMB2、COQ、COQ6、PDSS2、SCARB2、LMXIB和SMARCAL1基因可引起综合征型SRNS，其中WT1和LAMB2突变可仅有SRNS表现(非综合征型)[15]。近新发现WDR73突变可引起Galloway -Mowat综合征，患儿表现为小头畸形、SRNS及其他系统受累表现[17]。由于上述基因不仅表达于肾小球(主要是足细胞)，在其他组织细胞也有表达，因而患儿往往有多系统受累，部分病例常因肾外症状就诊，之后才发现其肾脏受累表现，常常容易误诊。这些分子分别表达于肾小球滤过屏障的不同部位，WT1、LMXIB和SMARCAL1为足细胞细胞核转录因子[15,18,19]; LAMB2为肾小球基底膜分子[20]; COQ2、COQ6和PDSS2为足细胞线粒体分子;SCARB2为足细胞溶酶体蛋白[22]，WDR73为足细胞NPC的组成分子[17]。按照遗传模式，LAMB2、COQ2、COQ6、SCARB2、SMARCAL1和WDR73突变引起的SRNS遗传模式为AR，WT1和LMXIB突变引起的SRNS遗传模式为AD，而部分WT1基因突变为新发突变，常常 无家族史。

　　2.3 SRNS相关致病基因的突变检出率及分子遗传学特点在SRNS患儿中，不同致病基因的突变检出率在各发病年龄段有所不同，同时也与有无家族史密切相关。在散发性SRNS患儿中，致病基因突变检出率为0%~25%，而在家族性SRNS患儿中为0%~50%，这可能是因为同血缘的后代增加了患隐性疾病的风险[23]。在一组国际大样本的家族性SRNS(1 783个家系)患儿中，SRNS相关致病基因突变检出率在发病年龄<1岁的患儿中为61.3%，在2～5岁的患儿中为25%，在7N12岁的患儿中为17%，在>12岁的患儿中为10%。[23]，由此表发病年龄越早其基因突变的检出率越高;并且研究发现在1岁内起病的SRNS患儿中约2/3的患儿由于NPHS1、NPHS2、WT1和LAMB2这4个基因突变所致;在3个月以内起病的家族性SRNS患儿中，致病基因突变的检出率分别为：NPHS1为40%.NPHS2为10. 6%，WT1为8. 5%，LAMB2为5.5010，其他致病基因为4.7%[23].在起病年龄为1~ 18岁的散发性SRNS患儿中NPHS2是常见的致病基因，在不同发病年龄组为5. 7%~12. 70'/0，其次为WT1基因突变。新近发现的参与辅酶Ql0生物合成的致病基因(COQ2、COQ6、ADCK4或PDSS2)在SRNS患儿中的突变检出率约1%[2列。同一基因不同的突变位点其临床发病年龄也不一致，例如携带NPHS2基因R138Q的SRNS患儿多在6岁之前起病，而携带基因NPHS2多态性位点R229Q和另一个致病突变位点(如L327F或A297V)的患儿与携带基因NPHS2两个致病突变的患儿相比，其临床表型较轻且发病年龄较晚，患儿表现为成年型SRNS。有学者认为R229Q虽不是致病位点，但可能发挥显性负效应以致患儿发病[25]。目前的研究显示致病基因突变检出率在男女之间无性别差异，但是WT1基因突变所致SRNS因为其临床表型复杂而主要见于临床为女性表型，而其核型为46 (XY)的男性假两性畸形的患儿[15]。

　　2.4 常见与SRNS相关的致病基因突变所致肾病的遗传学和临床特点

　　2.4.1NPHS1突变所致SRNS NPHS1基因突变早在芬兰患儿中发现，表现为AR，之后在非芬兰型CNS及散发性SRNS中均有报道[26-27]。在芬兰型CNS中NPHS1基因突变检出率可高达98%，其突变主要为两种类型，一种为外显子2的2个碱基的缺失突变(即Fin - major)，约占78%;另一种为外显子26的无义突变(即Fin -minor)，约占16%[3]。在非芬兰型家族性CNS患儿中该基因突变检出率为22. 5%~55U/o [24,28，包括错义、无义、缺失、插入及剪切等突变，不存在热点突变。目前已经报道了200多种NPHS1突变。CNS患儿的临床特点包括大胎盘史，出生体重低(1 500～3 500 g)，宫内或出生时即可表现为大量蛋白尿及生后3个月内出现典型NS，起病后2~3年进展至ESRD，其肾脏病理光镜下无特异病变，常见近曲小管囊样扩张，电镜显示足细胞足突弥漫融合，足细胞SD消失[28]。NPHS1突变所致非芬兰型CNS病理表现为FSGS。该病预后差，通常在3~8岁进入ESRD。对于NPHS1突变所致肾病尚无特异治疗，终需要肾移植，移植后多不出现原肾病的复发。目前报道的NPHS1突变所致肾病多为3个月内起病，而在3个月以上起病的肾病患儿相对少见。例如Hinkes等‘24。报道在1岁内起病的SRNS患儿中，NPHS1的突变检出率为22.5 010，且均在3个月内起病;石岩等[26]报道中国的NPHS1突变的肾病患儿同样<3个月起病;但中国Mao等[27]报道的NPHS1突变的患儿起病年龄>1岁。

　　2.4.2 NPHS2突变所致SRNS NPHS2突变早是在家族性FSGS中发现，表现为AR，之后在CNS、非芬兰型CNS及散发性SRNS中均有报道[29]。NPHS2在起病年龄1~18岁的SRNS患儿中是常见的致病基因，在家族性和散发性SRNS患儿中，NPHS2的突变检出率分别为30%~40%和100/0~300/0 [29]。NPHS2突变检出率可能具有种族差异，对于散发性SRNS患儿，在欧洲国家，NPHS2突变检出率约20 010，而在亚洲国家，如中国、日本和韩国的研究均显示NPHS2的突变检出率较低，例如余自华等[30]报道为4. 3%(1/23);Li等[31]报道为1. 3%( 1/80);而韩国Cho等[32]在70例SRNS患儿中未检出该基因突变。NPHS2突变所致肾病的临床特点为起病年龄差别较大(多为3个月—5岁)，临床不但对激素耐药，对免疫抑制剂亦无反应，肾脏病理多为FSGS，临床一旦出现蛋白尿则逐渐发展到ESRD，终治疗需要肾移植，其肾移植后复发率较无NPHS2突变的患儿显著降低‘33-34]。因此，对于SRNS患儿进行NPHS2突变分析不但可以预测治疗效果，同时也能预测移植后的复发率。与NPHS1突变相比，NPHS2突变所致肾病进入ESRD相对缓慢，多在9—13岁。

　　2.4.3 WT1突变所致SRNS wrri突变的遗传模式复杂多样，多为新发突变，以负显性的方式起作用，也有患病母亲遗传给下一代的报道。对于非综合征型的SRS，研究发现在<18岁的患儿中，WT1基因突变检出率为6%~7%，在女性患儿中可高达10~12%[35_。Li等在80例散发性SRNS患儿发现5例WT1基因突变，检出率为6.3%，与国外报道接近，而且进一步分析发现几乎所有病例均在2岁以内出现蛋白尿，故在2岁以内起病的SRNS患儿中该基因突变检出率为16. 7% (6/36) r31]。WT1突变所致肾病可以生后即出现蛋白尿，平均起病年龄为4.5岁，平均6岁进入ESRD，多数患儿因为起病隐匿，即使大量蛋白尿临床亦无明显水肿等症状而不被重视。WT1突变的患儿可表现为综合征型SRNS和非综合征型SRNS，包括Frasier综合征( FS)、Denys - Drash综合征(DDS)和“孤立性NS”[15]。其中DDS和FS相对多见，DDS表现为出生时或生后几个月内出现蛋白尿、肾脏病理主要为DMS、快速进展到ESRD(多在4岁前)、男性假两性畸形(即核型为46XY而表型为女性)和/或Wilms瘤。DDS患儿多为WT1外显子8、9的错义突变，移植后多不复发c'si; FS患儿的临床表现包括在儿童期甚至更晚起病(多在2~6岁)，肾脏病理为FSGS，10余岁后进展到ESRD，男性假两性畸形及罹患生殖腺母细胞瘤。FS患儿通常为WT1内含子9突变;非综合征型SRNS的患儿通常无Wilms瘤和泌尿生殖器畸形。WT1突变率在年龄越小的患儿中检出率越高，且主要发生在女性表型和男性伴有泌尿生殖器畸形的SRNS患儿中。因而，Li等‘3I]提出对于早发SRNS(尤其<2岁)且病理为FSGS的女性表型患儿或伴有泌尿生殖器畸形的男性患儿应常规进行染色体核型和WT1基因突变分析，并且分析外显子8和9即可。

　　2.4.4 LAMB2突变所致SRNS LAMB2突变表现为Pierson综合征或非综合征型SRNS。Pierson综合征为AR，临床典型表现为CNS(肾脏病理为DMS)伴小瞳孔，可伴/或不伴神经肌肉异常。Zenker等[20]对来自2个家族的11例CNS(肾脏病理为DMS)伴小瞳孔等眼部异常的患儿进行研究并首次证实为LAMB2基因突变，大部分为LAMB2截短突变。LAMB2突变也可导致孤立型NS，伴或不伴有眼睛异常。Hassel-bacher等[16]认为LAMB2基因截短突变引起典型的Pierson综合征，其错义突变可表现为单纯CNS，伴或不伴有眼部异常。在肾脏方面，初报道的几乎所有患儿均在生后表现为蛋白尿、少尿、3个月内死亡，病理为DMS;随后一些相对较轻的病例以及孤立性CNS也有报道。有文献报道7例家族性肾病，发现蛋白尿的年龄为1~4.5岁，而出现ESRD的年龄为5 N10岁，其中1例随访到16岁时尚未出现肾衰竭[36]。因而，对于CNS患儿，一定要注意是否伴有眼睛异常，如果有小瞳孔应首先查LAMB2，且有学者认为对于不伴有肾外症状的早发NS患儿，也应进行LAMB2基因析。因而对于未发现NPHS1、NPHS2和WT1突变的SRNS患儿不管有无肾外伴随症状也应该进行LAMB2基因突变分析。

　　2.4.5 ADCK4突变所致SRNS 2013年Ashraf等[12]通过纯合子定位和全外显子组测序的方法研究SRNS家系确定了ADCK4是导致SRNS的致病基因，表现为AR，突变类型为错义突变或移码突变。目前国内外文献关于ADCK4突变导致SRNS的报道较少。Korkmaz等报道ADCK4突变检出率为1.9% (101534)。ADCK4突变所致SRNS患儿的临床特点：多数患儿起病较晚(在青少年期起病)，少数患儿有肾外症状，肾脏病理多为FSGS，易进展至ESRD，对激素耐药，应用辅酶Ql0辅助治疗可获得缓解。Ashraf等[12]报道一组ADCK4突变患儿，其发病年龄差别大，平均13岁(小者为1岁以内，大者20岁)，均表现激素耐药，4例有肾外表现(包括高皿压合并甲状腺肿、甲状腺肿、扩张性心肌病及智力发育迟缓)，肾脏病理多为FSGS，多数进展至ESRD，出现肾衰竭的平均年龄为15岁(大者23岁，小者7岁)。Korkmaz等报道ADCK4突变引起青少年期起病的SRNS，患儿平均发病年龄14.1(10.8~17.0)岁，多数患儿临床只有肾脏表现，肾脏病理为FSGS，与NPHS2和WT1突变所致的青少年期肾病相比，ADCK4突变所致肾病更快出现肾功能异常。在中国，李国民等[38]报道了1例ADCK4突变的患儿，起病年龄为11.7岁，仅表现为非肾病水平蛋白尿和肾功能异常，无肾外症状，肾脏病理为FSGS，其临床特点与上述国外报道的病例相似。对于AD-CK4突变所致SRNS患儿的治疗，有应用辅酶Ql0治疗可获得缓解的报道。因而对于ADCK4突变所致SRNS患儿早期发现并早期干预可能获得一定程度的缓解。

　　综上所述，研究已经证实20%~30%的家族性和10u/o～20%的散发性SRNS患儿由于肾小球滤过屏障(主要是足细胞)分子的编码基因突变所致，其临床特点多数具有早发(尤其发病年龄<1岁)，部分有肾病家族史，对激素和免疫抑制剂治疗无效，肾脏病理类型为FSGS、DMS，并逐渐进展至ESRD，由此提示对这一类患儿应该尽早进行基因突变分析，对指导治疗、预测预后、临床遗传咨询和产前诊断均有帮助。因此;有学者建议对于早发肾病应该先行基因突变分析之后再开始治疗。当然，迄今为止，尽管部分SRNS患儿的分子遗传学机制已经明确，但是仍有大部分SRNS患儿的致病机制并不清楚，相信还有大量潜在的与SRNS相关的致病基因被发现。

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