妊娠早期C-反应蛋白、孕酮、糖链蛋白125预测难免流产风险的价值

　　妊娠早期C-反应蛋白、孕酮、糖链蛋白125预测难免流产风险的价值

　　雷筝，温玉芳，王莹，朱宝红武汉市新洲区人民医院妇产科，湖北武汉430400

　　摘要：目的探讨血清C-反应蛋白(CRP)、孕酮、糖链蛋白125( CA125)检测对预测先兆流产发展至难免流产的价值。方法选取2016年1-6月该院收治的妊娠10—12周时诊断为先兆流产并具备完整孕期资料的孕妇168例，按妊娠结局将发展为难免流产的51例孕妇纳为观察组，将保胎成功的117例孕妇纳为对照A组，另纳入具备完整孕期资料的114例正常妊娠孕妇作为对照B组。统计对比3组孕12周时外周血CRP、孕酮、CA125水平，以ROC曲线测评上述指标对预测难免流产的效能，并获得各指标的佳截断值，以Logistic回归分析分析难免流产的独立预测因素。结果 保胎治疗前，观察组CRP、孕酮、CA125均明显高于其他两组(尸<0.05)。保胎治疗后，观察组CRP、孕酮、CA125与对照组孕酮、CA125均明显改善(P<0. 05)，且治疗后两组CRP、孕酮、CA125接近(P>0.05)。CRP、孕酮、CA125对预测难免流产均有可靠价值，ROC曲线下面积分别为0. 942、0.928、0.943，佳界值分别为13.51 mg/L、18.90 ng/ml、58. 77 U/ml。CRP≥13.51 mg/L、孕酮<18. 90 ng/ml.CA125≥58. 77 U/mJ均是难免流产发生的危险因素(OR=2.162、2.044、1.790,<o. p="" 05)。结论在先兆流产保胎治疗前检测crp、孕酮、ca125水平，对预测先兆流产发展为难免流产有重要价值。

　　关键词：先兆流产;难免流产;C-反应蛋白;糖链蛋白125;孕酮

　　中国图书分类号：R714. 21文献标识码：A文章编号：1001-4411( 2018) 11-2552 -04;doi：10.7620/zgfybj.j.issn.1001

　　先兆流产是常见的妇产科疾病，经充分治疗后，多数患者能够继续妊娠，早期判断先兆流产的预后有助于改善妊娠结局。国外报道显示，<孕30周的自然流产孕妇C-反应蛋白(CRP)水平明显上升，提示检测血清CRP水平有助于预测妊娠期感染;另有报道。4。51显示，血清糖链蛋白125 (CA125)、孕酮与不良妊娠结局也有一定关系。这提示上述指标可能有助于预测难免流产，但尚需临床研究证实。为探讨晚期先兆流产保胎结局与血清CRP、CA125、孕酮的相关性，本研究回顾性分析先兆流产发展为难免流产、先兆流产保胎成功及正常妊娠孕妇上述指标的变化，结果报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料来源 本研究为回顾性观察研究，选取2016年1-6月该院收治的妊娠10~12周时诊断为先兆流产并具备完整孕期资料的孕妇168例，按妊娠结局将发展为难免流产的51例孕妇纳为观察组，将保胎成功的117例孕妇纳为对照A组。已获得医院伦理委员会批准，纳入对象均知情且签署同意书。

　　纳入标准：纳入研究时为妊娠10~12周，B超证实为宫内早孕，孕期与停经天数相符，尿人绒毛膜促性腺激素( hCG)阳性;因腹痛、阴道流血等典型症状就诊，且无外伤、精神创伤、同房等诱因，参考《妇产科学》第8版(谢幸主编)确诊为妊娠早期先兆流产;具备完整的妊娠资料;单胎妊娠。排除标准：习惯性流产史;全身严重感染;过敏体质患者;合并子宫肌瘤、子宫畸形、子宫内膜异位症、其他器官肿瘤者;合并重要脏器原发性疾病者;精神或神经系统疾病者。观察组51例，均为先兆流产发展至难免流产患者，年龄22~34岁，平均(24.7±5.6)岁，孕周5~ 12周，平均(7.3±1.7)周，身高147~175 cm,平均(162.4 +4.7)cm，体质量44~ 63 kg，平均(55. 4+8.2)kg;对照A组1 17例，均为先兆流产保胎成功患者，年龄21~34岁，平均(25.4±5.1)岁，孕周5~12周，平均(7.1±1.8)周，.身高148~177 cm，平均(159. 5+5. 8) cm，体质量45~ 64 kg，平均(54. 8+8.5)kg。纳入年龄、孕期等指标匹配，且具备完整妊娠资料的1 14例正常孕妇作为对照B组，年龄21~34岁，平均(25.8±5.3)岁，孕周5~ 12周，平均(7.0±1.9)周，身高147~175 cm，平均(161.5+5.4) cm，体质量45~63 kg，平均(53. 3+8. 9) kg。3组年龄、孕周、身高、体质量对比，差异均无统计学意义(均P>0. 05)。

　　1.2治疗方法观察组、对照A组均接受相同的保胎治疗方案：静脉滴注间苯三酚(南京恒生制药有限公司生产，国药准字H20046766,4 ml：40 mg)，200 mg溶人s%葡萄糖250 ml静脉滴注，24 h用量<400 mg;肌肉注射黄体酮(昆药集团股份有限公司生产，国药准字H53020915,1 ml：10 mg)，20 mg/d，根据患者症状控制疗程3—7 d。对CRP水平>40 mg/L患者，取阴道分泌物行病原体检测，根据检测结果应用抗生素。其他临床症状予以对症治疗，随访观察妊娠结局。

　　1.3研究方法妊娠8周纳入研究时取所有对象空腹静脉血，观察组及对照A组在保胎治疗l周后再次取空腹静脉血，应用免疫比浊法检测CRP水平，试剂盒购自武汉博士德，应用化学发光法检测CA125和孕酮水平，试剂盒购自德国曼海姆，检测仪器为AU400全自动生化分析仪(奥林巴斯，日本)和Roche Cobas e 601分析仪(日立，日本)。

　　1.4统计学分析采用SPSS 19.0统计学软件处理数据，计量资料按(i±s)表示，先兆流产患者CRP、CA125、孕酮的变化情况采用独立样本和配对样本￡检验;孕早期上述指标的3组间对比采用单因素方差分析和SNK-q检验;上述指标对难免流产的预测价值采用ROC曲线测评;难免流产的独立影响因素采用Logistic回归分析，其中自变量赋值方案如下：CRP、CA125、孕酮均按ROC曲线获得的佳截断值分组，年龄、体质量指数、官腔操作次数均按中位值分组，且≥分组值赋值为1，<分组值赋值为0。P<o. p="" 05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 观察组、对照A组治疗前后CRP、CA125、孕酮水平对比组间对比：两组治疗前CRP、CA125、孕酮水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗后3项指标均接近(P>0.05)。组内对比：治疗后观察组CRP明显下降，CA125、孕酮明显上升，对照A组仅CA125、孕酮明显上升(P<0.05)。见表1。

　　对,FW A组 117 6. 7+2. 8 6. 3+3. 2 1. 018 0. 310 40. 8+16. 2 36. 7+13. 1 2. 129 0. 034 25. 5+6. 3 28. 2+3. 7 3. 997 0. 000

　　t值 16.219 . 0.376 11.510 0.458 11.842 0.320

　　P值 0.000 0.707 0.000 0.648 0.000 0.750

　　2.2 各组孕妇入组时CRP、CA125、孕酮水平对比3组CRP、CA125、孕酮水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。事后检验显示：观察组血清CRP水平明显高于对照A组、对照B组，差异有统计学意义(P<0.05);对照A组、对照B组血清CRP对比，差异无统计学意义(P>0.05)。CA125观察组高，对照A组次之，对照B组低;孕酮对照B组高，对照A组次之，观察组低，且两两对比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

　　2.3 CRP、CA125及孕酮预测先兆流产发展为难免流产效果 仅纳入观察组、对照A组，评价CRP、CA125、孕酮对先兆流产发展为难免流产的预测效能，其中前两个指标在绘制ROC曲线时，以较大的检测结果表示阳性诊断，见图1，孕酮以较小的检测结果表示阳性诊断，见图2。由ROC曲线可知：CRP预测先兆流产发展为难免流产的ROC曲线下面积=0. 942(标准误=0.029，P<o.ool, p="" l，此时敏感度0. 902，特异度0.000，约登指数0.902;CA125的曲线下面积=0.943(标准误=0.017，P<0. 001, 950'/0 CI=0.909~0.977)，佳截断值为58. 77 U/ml，此时敏感度为0.902，特异度为0.872，约登指数为0. 774;孕酮预测先兆流产发展为难免流产的ROC曲线下面积=0.928(标准误0.020，P<0. 001, 95% CI=0.889~0.967)，佳截断值为18. 90 ng/ml，此时敏感度为0.902，特异度为0.855，约登指数为0. 757。

　　表2各组孕妇人组时CRP水平对比(i±s)

　　2.4难免流产的独立影响因素分析 纳入观察组、对照A组相关数据，经Logistic回归分析，仅CRP≥13.51 mg/L、CA125≥58.77 U/ml、孕酮<18. 90 ng/ml是难免流产的独立影响因素( P<o. p="" 001)，、见表3。

　　1一特异性

　　图1CRP及CA125预测先兆流产发展为难免流产的ROC曲线

　　卜特异性

　　图2孕酮预测先兆流产发展为难免流产的ROC曲线

　　表3难免流产的独立影响因素分析

　　指标 卢值 s.F.值 Wald值 P值OR值 95%c，

　　CRP?13. 51 mg/I. 0.771 0.224 11. 847 0.000 2.162 1.137~4.771

　　CA125 ?58. 77 U/ml O.582 0.287 4.112 0.017 1.790 1.082~2.553

　　孕酮< 18. 90 ng/rnl 0.715 0.253 7.987 0.000 2-044 1 531~8 224

　　3讨论

　　先兆流产是妊娠早期常见病、多发病，其病因复杂，目前临床证实不明原因的早期流产多与母体激素水平异常有关，且黄体功能不足是主要病因。因此，孕酮是常见的先兆流产诊断及检测指标。本研究显示，先兆流产患者经可靠的保胎治疗后，其水平能够明显上升，且上升后观察组、对照A组水平均与正常妊娠患者接近，这提示难以应用该指标治疗后的水平预测难免妊娠发生情况，与田昕报道结果相符。可能是因为治疗过程以激素作为首选药物，掩盖了患者机体分泌激素的实际水平。但经ROC曲线和Logistic回归分析，则提示治疗前该指标是难免流产的独立影响因素，且孕酮<18. 90 ng/ml时先兆流产患者发展至难免流产的OR=2.044，这说明该指标的基线水平能够反映患者激素水平，进而预测先兆流产保胎结局。

　　CA125主要来源于体腔上皮、生殖道黏膜及卵巢上皮细胞表面，对于妊娠妇女，胎儿绒毛膜、羊水和母体蜕膜中均含有大量该蛋白，母体血清CA125的主要来源是蜕膜细胞破坏和滋养层细胞分离∥。本研究发现在8～10周先兆流产、未接受保胎治疗时，观察组、对照A组该指标均明显上升，且观察组上升程度明显更高，提示该指标与难免流产风险有关，经ROC曲线和Logistic回归分析，也提示未接受保胎治疗时，该指标能够预测难免流产，与谢楠楠等[8]报道结果一致。但本研究同时显示，保胎治疗后先兆流产患者该指标能够恢复至正常水平，提示有效的保胎治疗能够避免蜕膜细胞和滋养层细胞的进一步破坏与分离，但对既往已造成的损害可能无逆转价值，因此治疗后该指标难以预测患者保胎结局。

　　多项研究显示，流产、早产等不良事件与感染有关，如Giakoumelou等。总结2009年6月-2014年6月Pubmed收录的619份研究结果，显示疟疾、布鲁氏菌、巨细胞病毒、HIV病毒等感染可导致流产风险增加;徐又先等报道结果显示，原因不明早期自然流产患者机体多呈微炎症状态，血浆超敏CRP、白细胞介素-6等指标明显上升，提示其感染风险更高;Nigro等[ll]的综述性报道提示，感染在复发性自然流产中也发挥一定作用。其机制可能在于：下生殖道感染导致炎性细胞渗出、白细胞浸润、纤维组织增生，使生殖系统组织呈病理性改变，出现水肿、弹性下降、脆性上升、坚韧度下降等变化，因此更容易出现胎膜早破，从而导致流产、早产事件发生率上升[12—3]。CRP是典型的炎症标志物，在炎症发生的6h内，其合成及分泌迅速增加，并在48～72 h内达到峰值，报道指出其能够直接反映早期炎症坏死，是早期判断亚临床感染的重要指标[16-1 7]。本研究显示，对先兆流产发展为难免流产患者，其在确诊先兆流产并开展治疗之前，血清CRP即显著高于先兆流产保胎成功患者，提示难免流产患者宫内感染更重，或母体对炎症及其他刺激形成的应激反应更强烈，与翁毅等[18]报道结果类似。但亦可见观察组在得到有效治疗后，其CRP水平能下降至正常水平，这提示在治疗前检测血清CRP可能有助于预测难免流产，但持续监测该指标对评估预后的价值并不确切，这可能是因为CRP对感染极其敏感，在感染控制后其水平迅速下降[19]，但因感染所致的机体损伤已对妊娠造成了不可逆的影响。部分针对早期先兆流产的研究指出，若对CRP较高患者采取可靠的抗感染治疗，使其下降至正常水平，可以获得良好的妊娠结局，与本研究结果存在差异，可能是因为感染时间相对较早，胎儿的发育损伤存在一定可逆性，具备一定的抵抗流产能力。

　　综上所述，对先兆流产患者，在保胎治疗前检测CRP、CA125、孕酮水平有助于预测难免流产。但经对症治疗后，患者即便发展为难免流产，其上述指标水平均能下降至正常，这提示控制上述指标是保胎治疗的重点，但不是唯一。

　　参考文献

　　[1]任娟娟，于晓辉，晚期先兆流产保胎结局与血白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白的关系[J].国际妇产科学杂志，2015, 42(3)：342-344.

　　[2]林晓敏.孕康口服液刈lt期先兆流产的疗效及刈m清中超敏C反应蛋白的影响[J].中阁中医急症，2011,20(5)：814-815.

　　[3]Fatema N, Deeba F,Akcer S,et al.CRP (C-reactiw} protein)in early pregnancy predic,tor for development of (;DM[J] Mymensingh Med J,2016, 25 (2): 271-276.

　　[3]郭艳巍，高立生，刘新伟，等.mL清标记物CA125妊娠相关蛋白-A在异位妊娠早期诊断中的意义对比研究[J].河北医学，2013, 19 (3)：334-337.

　　[4]袁明生，易旺云，唐华珍.ROC曲线评价孕酮预测妊娠结局的临床价值[J].中国妇幼保健，2014, 29 (3): 481-484.

　　[5]朱春燕，吴娟，麦炜碧，等.广州地区孕妇先兆流产发病状况及影响因素[J].中国妇幼保健，2013，28(1)：104-106.

　　[6]田昕，保胎三七汤联合地屈孕酮对先兆流产妊娠结局及血清P、[3-HCG. E2的影响[J].现代rf，西医结合杂志，2016, 25( 14)：1528 -1530.

　　[7] Xie YJ, Chen M, Chen SJ. Prediction of pregnancy outcomes with combined ultrasound scanning()i yolk sacs and serum CA125 determinations in early threatened abortion[J] Clin Exp Obstct Cynecol,2014, 41 (2)：186-189.

　　[8]谢楠楠，孙轶贞，陈尤佳，等.联合龄测CA125. [3-HCC在先兆流产保胎中的价值研究[J].实验与检验医学，2015, 26(1)：86-88.

　　[9]Giakoumelou S, Wheelhouse N, Cuschieri K,et al.The role of infection in miscarriage [J]. Hum Rcprod Updatf, 2016, 22(1):116 -133.

　　[10]徐又先，陈广莉，明芳，等，原冈不明fII.期F1然流产患者外周血炎症反应产物的变化[J].中围实验诊断学，2011, 15(4)：723-724

　　[11]Nigro G,Mazzocco M, Mattia E,烈a1.RO!P of'the infections in recurrent spontaneous abortion [ Jl. J Matern Fetal Neonalal MPd,2011, 24 (8)：983-989.

　　[12]程飞，于莎莎.血清C-反应蛋白水平与妊娠期糖尿病的关联性[J].实用医学杂志，2013, 29 (7)：1149-1151

　　[13] de Oliveira LC, Franco-Sena AB, RebeloF. et al.F'actors associated with maternal serum C-reactive protein ihroughouc pregnancy:a longitudinal study in women of Rio de Janeiro, Brazil [J]. Nutrition, 2015, 31 (9): 1103-1108.

　　[14]Mei Z,Li H, Serdula MK,et al.C-reactive protcin increascs wiffi gestational age during pregnam:y anmng Chinese women l J]. Am J Hum Biol, 2016, 28 (4): 574-579

　　[15]王娟，黄垭珍，胡建铭，等.妊娠晚期超敏C反应蛋I'I对子痫前期患者妊娠结局的影响[J].江苏医药，2015，41( 10)：1147 -1149.

　　[16]Onuegbu AJ, Olisekodiakai JM, Udo JU,et al_Evaluacion of highsensitivity C-reactive protein and serum lif)id profile in soucheastf}rn Nigerian women with pre-eclampsia[J].Med Prim:Pla(-t,20J5,24 (3)：276-279.

　　[17]肖枝兰，血清超敏-C反应蛋白、F1细胞介素-6及同型半胱氨酸在妊娠期糖尿病诊断中的价值分析[J].巾幽妇幼保健，2016,31(8): 1611-1612.

　　[18]翁毅，刘雪青，陈惠梅，等.超声检查卵黄囊联合血清C反应蛋白预测早期先兆流产结局的意义[J].广东医学，2015. 36(7)：1058 -1060.

　　[19]张伟，谭玉洁，汪宏良，等不明原因习惯性流产患者血清炎性因子与血液流变学指标变化的临床意义[J].中国医药，2015, 10 (8): 1190-1192.

　　[20]Jauniaux E,‘Culbis B, Jamil A, et al.F.valuation of'the role t)f maternal serum high-sensitivity C-reactive protein in predic:ting early pregnancy failure [J]. Reprod Bic)med Online, 2015, 30 (3):268 -274.