褪黑素在心血管疾病中的作用研究进展

　　褪黑素在心血管疾病中的作用研究进展

　　罗历 综述，易岂建 审校(重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014)

　　[中图分类号] R725.4 [文献标识码]A [文章编号]1672-108X(2018)06-0054-04

　　Research Progress of Melatonin in Cardiovascular Disease Luo Li,Yi Qijian ( Children.' s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China)

　　褪黑素由Lerner 1958年从绵羊松果体中早分离得到，主要在哺乳动物及人类的松果体产生的一种神经内分泌激素心。松果体分泌褪黑素受视交叉上核调节，生理条件下主要在夜间分泌，白天维持在比较低的水平。人群中褪黑素水平有较大变异，随着老年化呈逐渐降低趋势阳3。褪黑素作为一种神经内分泌激素，具有强大的抗氧化及抗炎能力，在心血管疾病中发挥了重要的调节作用。

      【 关键词】褪黑素；心血管疾病

　　1 褪黑素的生理功能

　　1.1 褪黑素的性质

　　褪黑素具有亲水性，在组织细胞内广泛发挥作用，同时具有亲脂性，能够跨过细胞膜和核膜作用于细胞。目前发现褪黑素主要有膜受体及核受体两类受体，膜受体有MT1、MT2、MT3三种类型，属于G蛋白偶联受体超家族，核受体属于维甲酸相关孤核受体/维甲酸Z受体( ROR/RZR)家族。受体的表达具有物种及组织差异性。同时，褪黑素还能经非受体途径直接发挥生理作用[2].

　　1.2褪黑素与抗氧化作用

　　1.2.1 直接清除活性氧类 活性氧类( ROS)是生物有氧代谢的一种产物，其化学性质活泼，包括过氧化物、含氧自由基等。褪黑素既能直接清除羟自由基(.OH)、过氧亚硝基( OONO-)、过氧烷基自由基(R02-)、超氧阴离子(02 -)及单线态氧(102)等自由基，还可直接和过氧化氢( H202)、一氧化氮自由基(NO.)、脂质过氧化自由基(L00.)等反应，清除其毒性效应;。这些作用在体内的实验已得到证实[5]。

　　1.2.2诱导抗氧化酶表达、降低过氧化酶活性 褪黑素可通过增强抗氧化酶类活性发挥间接抗氧化作用。

　　Antolin I等M1发现褪黑素能增加锰超氧化物歧化酶及铜锌超氧化物歧化酶的mRNA表达水平，并能显著减轻细胞过氧化损伤。在一项研究褪黑素对铝所致氧化应激脑损伤的保护机制的研究中，褪黑素能够增加腹腔注射含铝乳酸盐小鼠大脑中谷胱甘肽还原酶( GR)、谷胱甘肽过氧化物酶( GPx)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶( SOD)等多种抗氧化酶的mRNA表达水平，诱导多种抗氧化酶的产生[7]o同时，褪黑素还能下调与自由基生成直接相关的过氧化酶表达。

　　1.2.3 维持线粒体稳态线粒体是自由基及其产物等活性氧成分的主要生成场所，也是自由基损伤的靶点，褪黑素主要通过以下途径保护线粒体发挥抗氧化作用：(1)直接清除自由基，减轻自由基对线粒体蛋白质及DNA的损伤。(2)维持线粒体内膜稳定。(3)调节线粒体基因表达，增强抗氧化酶活性，降低过氧化酶活性，进而减少活性氧产生，保护线粒体。(4)增强线粒体电子转移链(ETC)活性，减少电子渗漏及ROS产生。(5)褪黑素直接抑制氧化应激时线粒体通透性转换孔( MPTP)开放，从而阻止线粒体途径凋亡的发生。

　　1.3褪黑素与抗炎作用

　　一氧化氮(NO)在炎症过程中发挥着重要作用，由三种一氧化氮合酶( NOS)即内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、神经型一氧化氮合酶(nNOS)催化下合成。Koh P 0[9]研究发现，在对大鼠大脑中动脉阻断造成的大脑缺血模型中，褪黑素处理后iNOS及nNOS水平降低、eNOS水平上升、大脑梗死面积明显减小。在肝脏缺血/再灌注性损伤的小鼠模型中，褪黑素亦能抑制iNOS表达水平及NO产生，同时降低TNF-a浓度。提示褪黑素可通过调控NOS表达及NO合成而发挥抗炎作用。

　　前列腺素类( PGs)和白三烯类(LTs)是重要的炎症介质，由花生四烯酸分别经环氧酶( COX)及脂氧酶(LOX)途径合成。褪黑素通过抑制LOX、COX等酶的活化负性调节PGs及LTs的产生。Martinez-Campa C等在褪黑素处理的MCF-7人乳腺癌细胞中发现其COX-1及COX-2mRNA表达降低、PGE2水平下降[II]，提示褪黑素可通过COX途径抑制PGE2产生。在小鼠急性运动造成心脏损伤模型中，检测到COX-2、细胞间黏附分子一1(ICAM-1)、iNOS等显著增高，褪黑素可通过下调NF-KB信号转导改善这种改变。

　　褪黑素能抑制促炎性细胞因子TNF-a、IL-12、IFN-一y水平的增高、增加抗炎性细胞因子IL-10水平，改善感染性休克小鼠的生存率H纠。在急性运动造成的小鼠心脏损伤模型中褪黑素可降低TNF-a、IL-1、IL-6等促炎性细胞因子水平，保护心脏免受损伤。褪黑素的抗炎作用还与下调黏附分子的表达有关，Yang G H等u引以颈动脉球囊扩张术后的大鼠作为研究对象，吸烟组促炎性细胞因子(11-1p、IL-6、TNF-a、MCP-1)及黏附分子(ICAM-1、VCAM-1)均增高、eNOS降低，并出现动脉再次狭窄的表现，联合使用褪黑素能显著减轻吸烟上述表现。

　　褪黑素处理后能够抑制高脂饮食所致代谢综合征小鼠血浆C反应蛋白( CRP)的升高，改善小鼠炎症状态。在一项观察溃疡性结肠炎疗效的研究中，对照组单用美沙拉嗪治疗血清CRP水平持续增高，实验组联合使用褪黑素治疗后血清CRP水平维持稳定，提示褪黑素能对抗溃疡性结肠炎中CRP水平的增高[16]。在高热急性损伤中，出现一系列的氧化应激及炎症反应，血浆CRP水平明显增高、肝功能异常，使用褪黑素可降低CRP水平，通过抗炎、抗氧化等机制保护肝脏。

　　2褪黑素与心血管疾病

　　2.1 褪黑素与高血压

　　高血压是常见的心血管疾病之一，近年来，褪黑素对血压的影响得到了广泛的关注。在松果体切除的大鼠中，褪黑素合成减少，导致血管收缩、持续高血压，补充褪黑素后血压恢复正常。动物实验中，褪黑素对持续光照引起的高血压具有治疗作用[18]。

　　氧化应激是高血压产生的重要机制，褪黑素及其代谢产物具有清除自由基的能力，作为强大的抗氧化剂，具有显著的降血压作用[19]。褪黑素能够降低自发性高血压大鼠( SHR)的血压，其可能通过NO通路减轻氧化应激发挥降压作用。Hung M W等在大鼠的研究发现，褪黑素对间断缺氧造成的大鼠高血压具有保护作用，并能降低大鼠氧化应激及炎症相关指标，提示褪黑素可能通过调节炎症及抗氧化相关的基因表达来改善高血压。另外，LiH L等在反复点刺激足部建立的大鼠高血压模型中，腹腔注射褪黑素可同时降低血压及血浆血管紧张素Ⅱ水平，其效应可以被GABA( A)受体拮抗剂阻断，提示褪黑素的作用机制可能有GABA( A)受体参与。Girouard H等。研究发现，在SHR中血浆去甲肾上腺素浓度及心脏p：受体比例增高，应用褪黑素也可能通过抑制交感神经活性、恢复B受体功能的途径降低血压。

　　目前已有褪黑素治疗高血压的临床报道。Kozirog M等对30例代谢综合征患者睡前2h服用褪黑素(5 mg/d，连用2个月)，实验组收缩压、舒张压显著降低。在一项关于褪黑素与血压关系的Meta分析中，使用褪黑素控释制剂较褪黑素速释制剂更能显著降低患者夜间血压、收缩压、舒张压水平，提示褪黑素降血压的作用与其使用的方式密切相关。Yildiz M等26。在对29例青年的研究发现，夜间( 01:30-02：30)褪黑素水平较日间明显增高，而心率及血压水平明显降低，褪黑素水平和心率、血压呈负相关。在非杓型高血压患者中夜间与白天血浆褪黑素比率较杓形高血压患者更低，同时非杓形高血压患者夜间褪黑素的降低程度比杓型高血压患者更加明显[18]。另一项临床研究发现，褪黑素在夜间(凌晨3：00到早上8:00)降压效果为显著。

　　褪黑素降低夜间血压的作用更明显，对于维持血压的正常节律具有重要的意义。其临床应用，如用量、持续时间等尚需进一步研究。褪黑素主要通过降低髓过氧化物酶活性抗氧化、抑制交感神经过度兴奋、直接或者经褪黑素受体介导的扩血管作用等机制发挥抗高血压的作

　　用28，其作用机制有待进一步明确。

　　2.2褪黑素与动脉粥样硬化

　　脂质沉积、氧化应激、炎症、内皮功能紊乱、血管平滑肌细胞分化等参与了动脉粥样硬化的形成机制。褪黑素及其前体、降解产物均具有直接清除自由基、抗氧化、抗炎的作用，能抑制血浆低密度脂蛋白( LDL)的氧化，保护内皮细胞，减轻脂质对动脉内皮的损伤。高脂血症是动脉粥样硬化发生发展的高危因子，动物实验中，口服褪黑素能够通过减少脂质渗透、降低甘油三酯水平、增加高密度脂蛋白( HDL)水平，显著改善脂质代谢。Cheng X等[31]发现，在兔动脉粥样硬化动物模型中，褪黑素可减少粥样斑块的数量及面积。30例代谢综合征患者使用褪黑素2个月后，其LDL水平显著降低、抗氧化水平显著改善。褪黑素通过减少脂质过氧化、改善脂质代谢、减少脂肪酸渗透进入内皮层等发挥抗动脉粥样硬化的作用。

　　线粒体DNA的损伤，促进了动脉粥样硬化的进展，并且和线粒体损伤程度相关。ox-LDL诱导内皮细胞内线粒体凋亡瀑布产生，线粒体功能障碍时呼吸链电荷渗漏及活性氧产生增加，后者又会增强氧化应激、加重线粒体损伤，继而内皮细胞功能紊乱、凋亡[30]。褪黑素具有抗氧化、清除自由基的能力，增强抗氧化酶活性、降低过氧化酶活性，维持线粒体内膜稳定，抑制过氧化诱导的线粒体功能紊乱及凋亡，起到抗动脉粥样硬化的作用[32]。

　　目前研究结果显示，褪黑素可阻止动脉粥样硬化的进展，今后有可能作为抗动脉粥样硬化的药物单独或联合应用于动脉粥样硬化，但是褪黑素及其主要代谢产物的作用机制尚需进一步研究。

　　2.3褪黑素与心肌缺血再灌注损伤

　　缺血再灌注心肌损害的病理机制尚未完全清楚，目前研究认为除了氧自由基产生增多、超载外，还有其他原因如血小板及中性粒细胞介导的损伤、肾素一血管紧张素.醛固酮( RASS)系统及补体系统的激活等共同参与。

　　研究发现冠心病患者血浆褪黑素水平降低，其程度和疾病严重程度相关，如在发生心肌梗死或心源性猝死高风险患者中，血清褪黑素水平降低尤为显著。Brugger P等早研究发现，在冠状动脉硬化患者中夜间血清褪黑素水平较正常对照组显著降低。Girotti L等研究发现，在冠状动脉化不稳定斑块患者夜间尿中6一羟基硫酸褪黑素(褪黑素代谢产物)水平较正常人及稳定斑块患者显著降低，间接反应血清褪黑素水平降低。一项针对急性心肌梗死患者6个月的随访研究发现，发生如心衰或死亡等不良事件的患者夜间褪黑素水平更低，提示低水平的褪黑素可以作为心肌梗死患者不良事件的预测指标。

　　在急性心肌梗死患者中，褪黑素及谷胱甘肽水平显著降低、脂质过氧化物酶水平增高，可能是相关的氧化应激反应消耗了大量的褪黑素[33].

　　在心肌缺血再灌注时，MPTP开放，导致线粒体膨胀、膜破裂，诱发一系列凋亡事件的发生，引起细胞凋亡或坏死。在小鼠离体心脏经主动脉逆行灌流(Langendorff)研究中，褪黑素抑制了心肌细胞线粒体MPTP开放，并抑制了缺血再灌注相关的线粒体细胞色素C释放及脂质氧化反应，从而减小心肌梗死面积、减轻坏死损伤。在大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，褪黑素能有效抑制心肌凋亡、保持缺血心肌细胞中线粒体结构稳定，促进ATP合成，改善心脏功能。在冠状动脉介入治疗及常规治疗ST抬高型心肌梗死患者的基础上加用褪黑素，可显著降低CK-MB水平。在手术造成心脏缺血再灌注损伤前预防性使用褪黑素，能显著改善术后心功能、减少过氧化损伤、抑制凋亡发生。Yu L等研究发现，在心肌缺血再灌注损伤中，褪黑素在褪黑素受体介导下，可通过激活SIRT1通路而发挥保护心脏作用。

　　3结语

　　褪黑素具有强大的抗氧化、抗炎作用，其作用机制也在不断探索之中。褪黑素在高血压?动脉粥样硬化、缺血性心脏病等心血管疾病的治疗方面具有一定积极作用，且不良反应小，安全性高，在心血管疾病的治疗上具有广阔的临床应用前景，但需进一步加强临床应用研究，深入探讨其临床疗效及安全性，为早日临床应用创造条件。

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