重组人生长激素治疗儿童特发性矮小症远期疗效分析

　    重组人生长激素治疗儿童特发性矮小症远期疗效分析

　　陈立黎，朱高慧，熊丰，陈龙，李荣(重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014)

　　·论著.

　　[摘要]目的：评价重组人生长激素( thGH)治疗儿童特发性矮小症(ISS)的远期疗效及安全性。方法：连续收集2006年8月至2010年12月在我院就诊的ISS患儿。将愿意接受thGH治疗的80例患儿纳入治疗组，给予每晚睡前皮下注射thGH 0.15~0. 18 IU/( kg.d)，疗程为6个月;另从拒绝接受thGH治疗的患儿中选取80例年龄、性别及生长发育情况与治疗组患儿相仿的患儿设为对照组，保持自然生长并定期随访。治疗组患儿治疗结束后再随访5年观察治疗效果和不良反应情况。结果：治疗组72例、对照组76例完成5年随访，随访完成率为92. 50% (148/160)。随访结束时，治疗组患儿身高从治疗前的(119. 27±15. 81) cm提高到(151. 84±ll. 53) cm，生长速率从治疗前的每年(3.58 t0. 57) cm提高到每年(7.45±1.72) cm，且均高于对照组(P均<0. 05)。治疗组不衷反应/事件发生率为9.72%，予对症处理后不良反应均可消失。结论：thGH治疗ISS的远期疗效显著，能提高患儿的身高和生长速率，不良反应/事件的发生率较低且可控。

　　[关键词]重组人生长激素;特发性矮小症;远期疗效;不良反应

　　[中图分类号] R725.8 [文献标识码]A [文章编号]1672-108X(2018)06-0013-04

　　Long-Term Efficacy of Recombinant Human Growth Hormone in the Treatment of Children with Idiopathic Short Stature Chen Lili, Zhu Gaohui, Xiong Feng, Chen Long, Li Rong, Zhou Ting, Song Cui, Luo Yanhong, Zeng Yan ( Children's Hospitat of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China)

　　[ Abstract] Objective: To evaluate the long-term efficacy and safety of recombinant human growth hormone ( thCH) in the treatment of children with idiopathic short stature (ISS). Methods: Children with ISS admitted into our hospital from Aug. 2006 to Dec. 2010 were continuously collected. Eighty children who were willing to receive thCH treatment were enrolled in treatment group, and thGH 0. 15 ~0. 18 IU/( kg . d) was subcutaneously injected before bedtime for a period of6 months. Another 80 cases with similar age, gender, and growth status were extracted from children who refused to receive treatment as control group, and the control group was maintained natural growth and regular follow-up. After treatment, the treatment group was followed up for 5 years to observe the treatment effects and adverse reactions. Resultys: Seventy-two cases in the treatment group and 76 in the control group completed 5 years of follow-up, with the follow-up completion rate of 92. 50% (148/160). At the end of follow-up, the height of children with ISS in thGH treatment group increased from (119. 27+15. 81) cm before treatment to ( 151. 84+11. 53) cm, the growth velocity ( GV) increased from (3. 58t0. 57) cm before treatment to ( 7. 451:1. 72) cm, and all the data in treatment group were higher than those in control group<o. p="" the="" of="" was="" group="" and="" is="" incidence="" conclusion:="" in="" )="" 05="" events="" adverse="" childrenwith ISS increase significantly, and the incidence of adverse reactions/events decrease is low and controllable.

　　[ Keywords] recombinant human growth hormone; idiopathic short stature; long-term efficacy; adverse reactions

　　特发性矮小症( idiopathic short stature，ISS)是儿童矮小症中常见的类型，占600'/0~ 80%。ISS的病因及发病机制尚不完全明确，但随着基因组学研究的不断深入，越来越多的证据表明促生长激素释放激素一生长激素一胰岛素样生长因子1( GHRH-GH-IGFl)内分泌轴的功能异常可能与ISS的发生发展密切相关[2-3]。2003年6月，美国FDA批准使用重组人生长激素(recombinant human growth hormone，thGH)来治疗ISS患儿。随后，国外学者开展多项临床研究证实了thGH治疗ISS的有效性和安全性。近年来，国内学者虽也陆续开展了相关研究来探讨thGH治疗ISS的效果，但观察时间多局限在1年左右，对于治疗后的远期疗效和安全性鲜有报道。因此，本研究拟对thGH治疗后的ISS患儿进行为期5年的前瞻性随访，评估thGH治疗ISS患儿的远期促生长疗效及安全性，以期为ISS患儿的治疗提供更充足的理论依据和临床用药经验。

　　1 资料和方法

　　1.1一般资料

　　连续收集2006年8月至2010年12月在重庆医科大学附属儿童医院内分泌科就诊的ISS患儿。纳入标准：(1)出生时身长、体质量正常，身材匀称;(2)身高低于同年龄、同性别、同地区正常儿童身高均值2个标准差或处于小儿生长曲线第3百分位数以下;(3)生长速率( growth velocity，GV)小于每年5 cm; (4)骨龄(boneage，BA)正常或延迟;(5) GH激发试验示GH峰值>10lcg/L;(6)甲状腺功能、肝肾功能、乙肝标志物、空腹血糖、血尿常规均无异常;(7)染色体核型分析正常;(8)摄食正常，无明显或严重的心理情感障碍;(9)排除其他先天性代谢性疾病。将愿意接受thGH治疗的80例患儿纳入治疗组，其中男38例，女42例，年龄(8. 35+2. 41)岁;另从拒绝接受thGH治疗的患儿中选取80例年龄、性别及生长发育情况与治疗组患儿相仿的患儿设为对照组，保持自然生长并定期随访。两组患儿在入组前均未接受过thGH治疗。

　　1.2 thGH治疗方案

　　本研究方案经重庆医科大学医学伦理委员会批准，用药前均与患儿家属谈话并与其签署知情同意书及配合治疗承诺书。治疗组患儿于每晚睡前th皮下注射thGH(金磊赛增，长春金赛药业有限责任公司，国药准字S20050024，规格：30 IU/10 mg;每瓶3 mL)，治疗量参照矮身材儿童诊疗指南定为0. 15~0.18 IU/(kg.d)，注射部位可以在脐周、大腿外侧或上臂外侧的任一部位，每次注射更换部位，间隔约2 cm左右，治疗时间为6个月。

　　1.3观察随访指标

　　使用同一仪器或标准检测患儿生长发育及血液学等指标。(1)使用2005年中国儿童身高标准检测患儿身高门3;(2)使用中国人手腕骨发育标准CHN法评估骨龄;(3)检测血总三碘甲状腺原氨酸(T3)、总甲状腺素( T4)和促甲状腺素;(4)取血测空腹血糖;(5)酶联免疫吸附法检测血清IGF-1及胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3,IGFBP-3).分别于治疗前和治疗后每3个月监测患儿上述指标，每6个月复查骨龄。此外，还需观察thGH注射部位、治疗期间及随访观察期间不良反应的发生情况，同时对患儿饮食、运动、睡眠等进行合理指导。

　　1.4统计学方法

　　应用SPSS 17.0软件。正态分布的计量资料以x+s表示，两两比较采用￡检验，多组比较采用Kruskal-Wallis日检验，P<o. p="" 05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 两组患儿的生长发育情况比较

　　治疗前，两组患儿的身高、体质量、生长速率等生长指标比较，差异均无统计学意义(P均<0. 05)。治疗6个月期间，治疗组中2例患儿由于经济原因退出治疗。5年随访期间，10例患儿由于搬家、出国等原因无法完成随访，其余患儿均能配合后期的电话访视、门诊复查等随访研究并提供相关数据。5年随访结束时，终随访率为92. 5%( 148/160)。随访结束时，治疗组患儿身高从治疗前的( 119. 27 +15. 81) cm提高到(151. 84±11. 53) cm，生长速率从治疗前的每年(3.58+0. 57) cm提高到每年(7. 45 +1. 72) cm，且均高于对照组(P均<0. 05);两组患儿的体质量、骨龄、预期身高比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

　　表1 两组患儿的生长发育情况比较

　　注：{与治疗前比较，P<o. p="" 05。<="" 05;样与对照组比较，p

　　2.2 不良反应/事件发生情况

　　治疗组不良反应/事件的发生率为9. 72%( 7/72)。在thGH治疗第3个月，治疗组3例患儿出现高血糖(空腹血糖分别为5. 92、5.87、5.79 mmol/L)，但糖化血红蛋白及胰岛素含量均处于正常水平，停用thGH后血糖恢复正常，而后继续用药患儿未再出现血糖异常。随访期间，治疗组1例患儿在第1年出现膝关节疼痛，不伴其他临床症状，实验室检测未发现明显异常，考虑为生长痛，予以补充钙剂后疼痛消失;2例患儿分别于第2年和第3年出现T4水平降低;1例患儿在第2年出现ALT轻度升高，1个月后自行消退。对照组仅2例患儿在随访第3年出现膝关节疼痛，不伴其他临床症状，予以补充钙剂后疼痛消失，余无其他不良反应事件发生。

　　3讨论

　　ISS是指身高低于同年龄、同性别、同种族健康儿童身高均值2个标准差(-2SD)或处于小儿生长曲线的第3百分位数以下，无全身性、内分泌性、营养性或染色体异常表现，且出生时体质量正常、生长激素水平正常的一类不明原因导致的身材矮小的统称。ISS病因可能与遗传代谢、生长环境等多种因素有关。身材矮小严重影响儿童及成年后的身心健康，其生活质量明显低于正常儿童而疲乏度明显增高阳1。部分矮小患儿因不具备正常劳动能力，成为家庭和社会负担。因此，矮小症的早发现、及时诊断与规范治疗意义重大，且随着社会各界对ISS儿童关注的提高，其治疗的疗效及安全性问题也逐渐受到临床医生的重视。 thGH具有与内源性生长激素相似的作用，主要是通过IGF-1间接作用于骨骼细胞，促使其增殖、分化，终使身体增长阳。叫。自2003年美国FDA批准thGH用于治疗ISS以来，国外多项研究表明，thGH对于ISS患儿有明显促生长作用。一项来自美国全国生长研究协作组的研究共纳入ISS患儿8 018例，在使用thGH治疗7年后，ISS患儿的终成人身高与治疗前预测值相比明显增高13。自2005年以来，国内学者也陆续开展了相关临床研究并证实thGH在治疗ISS中的作用‘14。1列。本研究通过对thGH治疗后的ISS患儿进行为期5年的随访，结果显示ISS患儿在治疗后5年内身高、生长速率均较治疗前明显增加，且均高于对照组(尸均<0. 05)，表明thGH对ISS患儿有明显的促生长作用，这也与上述的研究结果相符。但是，如果thGH治疗的第1年效果不佳(身高SDS增加<0.5)，应考虑ISS的诊断是否正确、有无其他潜在疾病的影响、GH/IGF敏感性异常等因素，特别应注意排除GHR、IGF1基因缺陷等[16]。本研究中，thGH治疗第1年患儿的身高及生长速率均有显著增长，提示人组时ISS的诊断基本无误。虽然thGH可以提高患儿的身高和生长速率，但是否会对骨龄产生影响从而导致青春期的提前启动，国内外研究尚有争议。本研究表明，虽然在随访结束时患儿骨龄从治疗前的(7. 88+2. 93)岁增长到(12. 04+2. 56)岁，但与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明thGH不会导致ISS患儿骨龄进展加速或青春期提前。国外亦有研究指出适量的thGH不会加快骨龄的增长速度。

　　本研究中，治疗组不良反应/事件的总发生率为9. 720/0( 7/72)，无严重的不良反应，对症处理后症状均可消失或自行消退。此外，本研究表明，thGH治疗后患儿空腹血糖的整体水平有增长趋势，其中有3例患儿出现空腹血糖调节受损，暂停药物后好转，均未出现严重不良后果，考虑与thGH使用后使胰岛素敏感性降低有关。2例ISS患儿出现T4降低，考虑与使用thGH加速生长导致T4消耗增加或甲状腺外组织将T4脱碘为T3的速率增加所致。

　　综上所述，thGH治疗ISS患儿远期疗效显著，不良反应发生率低，且无严重不良反应发生。在随访期间，亦未发现患儿骨龄或青春期提前。但是由于本研究样本量较小，且治疗时间较短，仅为6个月，因此，仍需进一步开展大样本临床研究来证实本研究的结论。

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