牙周炎与妊娠期糖尿病、早产相互关系研究进展

　　牙周炎与妊娠期糖尿病、早产相互关系研究进展

　　马璋玉，张丛笑 吉林大学第一医院口腔科，吉林长春130021

　　通讯作者：张丛笑，E-mail: 807612550@qqcom

　　关键词：妊娠期糖尿病;牙周炎;早产

　　中国图书分类号：R714文献标识码：A文章编号：1001 4411( 2018) 10 -2391-03;doi:10. 7620/zgfybj.j.issn.1001 -4411. 2018. 10. 72

　　牙周炎是一种发病率较高的慢性炎症性疾病，可形成全身炎症状态，对全身健康造成不利影响。妊娠期糖尿病( GDM)是妊娠期妇女常见的有严重后果的合并疾病之一，不仅会引起早产、巨大儿、新生儿呼吸困难综合征，且会增加母体及子代的2型糖尿病及代谢综合征的远期发病风险，因此得到研究者的广泛关注。早产是围生儿死亡的主要原因之一，同样得到许多学者的关注。近年来，有学者发现牙周炎可能是CJDM发病的危险因素之一，同时牙周炎与早产之间的关系也得到了许多学者的研究支持。本文就GDM、早产与牙周炎之间的相关性以及可能机制作以综述。

　　1 GDM与牙周炎的相关性

　　CJDM的病因尚不完全清楚，可能是全身炎症对胰岛素信号传导葡萄糖代谢的影响。牙周炎可诱导局部和宿主免疫应答造成全身慢性炎症状态，Xiong等[1]通过数据统计得出GDM患者和非GDM妇女的牙周炎患病率分别为44.8%和13. 2%，证明了牙周炎与GDM具有相关性。Ruiz[2]研究结果显示，GDM患者与健康妊娠期妇女的牙龈指数、龈沟出血指数、附着丧失水平以及C-反应蛋白测试结果差异均有统计学意义，进一步证明了牙周炎与GDM之间的相关性。Abariga等[3]检索2016年3月之前的相关文献进行荟萃分析发现，患牙周炎的女性患GDM的几率增加2倍，说明牙周炎与GDM的发展有关，但二者之间明确的因果关系还需要进一步研究。马小红M1将80名孕妇分为慢性牙周炎伴糖尿病组，单纯慢性牙周炎组，单纯糖尿病组以及健康组4组，通过检测比较所有受试者的牙周指数得出慢性牙周炎伴糖尿病者的牙周损害要比单纯牙周炎组患者的牙周损害更为严重，表明，GDM对牙周组织的破坏有一定的促进作用。然而并非所有研究结果均显示GDM与牙周炎具有相关性。Kalra等。51队列研究结果显示，GDM患者与非GDM患者的牙周炎患病率分别为70%和77%，差异无统计学意义，该结果并未提示牙周炎与GDM之间存在任何正相关关系。同样，Dasanayake等研究结果显示，GMD患者与非GMD妇女血清C-反应蛋白含量之间差异有统计学意义，但两组间牙周炎患病率比较差异无统计学意义。

　　2 早产与牙周炎的相关性

　　牙周炎被认为是早产的危险因素之一。Govin-daraju等1病例对照研究提示，牙周炎与早产之间存在正相关关系，但是并不能证明牙周炎是早产的独立危险因素。Perunovic等。研究结果显示，早产产妇牙周炎的发生率明显高于正常产妇，牙周参数变差这一结果，证明了早产与牙周炎之间具有相关性。Sutherland等研究结果显示，早产/低出生体质量儿等不良妊娠结果是多因素疾病，其中早产产妇牙周炎患病率较高，提示牙周炎与早产、低出生体质量儿等不良妊娠结局具有一定的相关性。Kawar等以10%以上测量点的牙周探诊深度≥5 mm为中重度牙周炎的诊断标准，逻辑回归分析患有中重度牙周炎孕母早产的发生率，结果发现14例中重度牙周炎患者中有11例发生早产，进一步证明了牙周炎与早产之间的相关性。Boutin等[11] Meta分析结果显示，牙周病与早产具有相关联系，然而作者认为研究之间存在异质性，结果并不可靠，需要进一步研究探索证明。Govindasamy等[12]一项前瞻性横断面研究显示，牙周炎并不是早产、低出生体质量儿等不良妊娠结局的独立危险因素。Sutherland等研究发现，尽管妊娠期间牙周治疗非常安全并且对妊娠期妇女的牙周情况有一定的改善作用，且牙周治疗组与对照组之间早产发生率的差异无统计学意义，所以其认为牙周治疗对于早产并无影响。

　　3 GDM与牙周炎的相互影响机制

　　3.1 氧化应激( OS)反应

　　OS是指机体在遭受刺激时，体内活性氧族( ROS)产生过多，超出机体清除能力，氧化与抗氧化失衡，导致中性粒细胞等炎细胞浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物，引起组织损伤。ROS包括氧化自由基(如超氧阴离子、过氧化亚硝酸盐和羟基)和非自由基活性物质(如过氧化氮、氧化氢、臭氧和次氯酸)。

　　GDM的发病机制并不完全明确，研究人员认为胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能障碍是其可能的发病机制。Kaneto等。研究证明，OS反应可导致胰岛素抵抗及胰岛B细胞的功能障碍，提示，OS可能是GDM的发病机制之一。而牙周致病菌及其相关产物可促进肿瘤坏死因子( rrNF)一仪和白细胞介素(11) -8等细胞因子的产生，上述细胞因子可促进中性粒细胞增殖并刺激中性粒细胞分泌大量的ROS，超出机体的代谢能力形成OS。Liu等[14]为了探索慢性牙周炎与系统循环中的OS标志物之间的关系，检索2014年10月之前的相关文献并进行Mate分析得出，牙周炎患者外周血标本的OS标记物水平与健康志愿者间存在显著性差异。表明，牙周炎症与人体内的OS密切相关。由以上研究结果可推测牙周炎可能是通过加重OS反应的途径对GDM的发生发展产生促进作用。

　　3.2 牙周致病微生物导致胰岛素抵抗加重

　　胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。GDM的可能发病机制与2型糖尿病接近，主要为胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能障碍。牙周致病微生物及产物可以通过血液循环转移到肝脏和心脏等重要脏器，进而影响胰岛细胞和肝脏的功能，增加胰岛素抵抗，导致血糖水平升高。Bhatr[15]研究发现，牙龈卟啉单胞菌内毒素可以刺激胰腺p细胞系MIN细胞分泌过量胰岛素，造成胰岛素抵抗。动物实验[16]研究发现，牙周炎会加重肥胖大鼠的胰岛素抵抗状态，并下调B细胞功能，且经过牙周基础治疗之后可缓解炎症并改善胰岛素抵抗的状态。以上研究结果证明，牙周病的致病微生物可能会促进GDM的发生发展。

　　3.3 炎症因子

　　GDM与牙周炎的基础病理变化均为炎症反应。马小红41和董锋平等[18]比较GMD患者与非GMD妊娠期妇女的牙周指数与炎症因子(血清C-反应蛋白，龈沟液IL-2、IL-8，TNF-a，IL-10等)含量，结果表明GMD患者的炎症因子含量较高，提示炎症因子在GMD的发生机制中发挥一定作用。同时研究发现牙周炎患者比健康人群的C-反应蛋白‘旧‘、IL豇‘、TNF -a一引一含量高，差异有统计学意义。且牙周基础治疗后血浆C-反应蛋白含量下降[22]。由此，本研究推测炎症因子在牙周炎与GDM的相互作用关系中起到一定的连接作用。二者相互联系的可能机制为牙周炎造成牙周支持组织的破坏吸收并导致患者血清TNF -仪、IL、C-反应蛋白等炎症因子的水平升高23。这些炎症因子如IL类、TNF-a等又可以通过血液或者旁分泌作用影响胰岛素的敏感性和胰岛p细胞的功能，引起胰岛素抵抗的发生，进而诱导GDM的发生发展。

　　4 早产与牙周炎的相互影响机制

　　牙周炎被认为是早产的危险因素。已经提出了这种病理关系的机制，但确切的病理模式仍不清楚。2012年底，欧洲牙周病联盟和美国牙周病学会的一个工作组评估了所有已知的牙周炎的系统影响;提出了两种可能介导牙周感染与不良结局之间关系的机制;这两种途径分别称之为直接途径和间接途径，这两种致病途径的终结果均是免疫炎症反应和/或抑制胎盘一胎盘单位中的局部生长因子进而导致早产等不良妊娠结局.

　　4.1 直接途径

　　目前，有大量证据表明，多达40%的早产产妇患有宫内感染和阴道感染[25]，感染产妇中50%存在羊膜内感染，并且分娩时胎龄越早，羊膜内感染的发病率越高[26]。说明宫内感染可引发早产。而牙周炎作为一种慢性感染性疾病，通常牙龈组织的细菌感染会引起暂时性的菌血症，这种菌血症能够使牙周组织中的细菌到达胎盘组织中，诱发胎盘组织中的炎症反应，进而导致分娩的发生。Aagaard等[27]研究显示，口腔与胎盘的微生物群之间存在相似性，同时还发现胎盘微生物与早产的发生具有相关性。因此推测牙周炎对早产的影响可能是通过牙周组织中细菌通过全身循环进入胎盘，诱发炎症进而引发早产。已经有研究者在非人类灵长类动物上综合研究了机体从宫内感染到促炎细胞因子激活、前列腺素产生、早产收缩、宫颈变化终导致早产的一系列改变[28]。Blanc等[29]研究发现，牙周炎产妇的胎盘组织中牙周致病菌的含量较非牙周炎产妇高，胎盘组织中的牙周致病菌含量高度依赖母体的牙周情况。Wang等[30]在早产产妇的胎盘组织中发现了机会具核梭杆菌的存在。以上研究结果均证明了牙周致病菌可以穿过胎盘屏障进入胎盘组织，诱发早产.

　　4.2 间接途径

　　问接途径是指牙周局部炎症产生的炎症因子经过血液系统到达胎盘或者肝脏组织，在这些器官中，这些炎症因子诱导其他类型的炎症细胞因子或者急性期蛋白产生并终作用于胎盘，导致早产的发生。前列腺素E2( PGE2)、11-1 B、IL-6和TNF-a被认为是诱导分娩的4种主要细胞因子，随着妊娠进展这些介质逐渐增加，达到其临界浓度导致分娩发生。有研究[31]显示，早产产妇的羊水中IL-6含量明显高于正常产妇，且IL-6在羊水中的浓度与分娩时的胎龄呈负相关关系。Wei等[32]综合分析了17项观察性研究发现，羊水中以及宫颈阴道液中的IL-6及C-反应蛋白与无症状产妇的自发性早产相关，提示，母体一胎儿界面的局部炎症比全身系统性炎症在早产的病因学中发挥更重要的作用。Perunovic等[81研究发现，与正常产妇组相比，早产产妇组患者牙周炎的发生率明显增高，牙周参数变差，龈沟液中II。-6和PGE2的含量增加。与牙周健康的女性相比，牙周炎患者的龈沟液中11-1[3、IL-6和PGE2含量以及血清中TNF-a和PGE2的含量显著升高;血清PGE2水平与早产产妇的探诊深度(PD)和临床附着水平(CAL)以及龈沟液中TNF-a含量呈正相关;因此可以推测，牙周炎可能通过引起触发因子如TNF、IL、前列腺素等的总量增加，进而导致早产的发生。

　　5小结

　　GDM、早产与牙周炎均为临床常见疾病，其中GDM与早产对新生儿的生命安全造成威胁，减少GDM以及早产的发生是临床研究的重点，对于牙周炎与这两种疾病相关性的研究将为这两种疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路和方向。虽然已经有部分研究证明牙周炎与GDM之间具有相互联系，但也有相反的研究结果，所以二者之间的相关性仍需大量的可靠实验结果验证，且二者之间的具体因果联系仍不明确，尚需强有力的前瞻性研究来进一步探索GDM与牙周炎之间的因果关系。且于二者之间相互作用机制的研究也不够充分，文中所提出的几种可能机制均需要进一步的实验来证明。关于牙周基础治疗对GDM血糖控制的研究也较少，需要进一步探索。关于牙周炎与早产之间的相关性已经得到了大量研究验证，然而也有部分研究结果与之矛盾，所以关于牙周炎与早产之间的相互关联以及详细因果关系也需要大量可靠研究以及数据分析来验证。这些研究上的不足之处为未来的研究提供了方向与思路。

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