腹腔镜手术联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症合并不孕对基质金属蛋白酶及炎性因子的影响

　　腹腔镜手术联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症合并不孕对基质金属蛋白酶及炎性因子的影响

　　甄宗慧 滕州市]一人医院妇产科，山东滕州277500

　　摘 要：目的探讨腹腔镜手术联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症合并不孕对基质金属蛋白酶( MMP)及炎性因子的影响，为子'1rf勺膜异位症的治疗提供理论依据。方法选取2014年10月- 2016年10月滕州市工人医院收治的子宫内膜异位症合并不孕患昔102例为研究对象，按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组各51例。，两组均采用腹腔镜于术治疗，对照组术后常规用药治≯f，观察组术后加服孕三烯酮治疗，连续服用3个月，两组均随访1年.，比较两组患者手术日17}ci内分泌激素、MMP及炎。陆因子水平;统计两组术后1年妊娠率、输卵管通畅率、复发l7-。结果 与术前相比，术后3个月观察组患者血清卯泡刺激激素(FsH)、雌二醇(E，)、黄体生成素(LH)、MMP-9/组织型摹质金属蛋白酶抑制因子-1 (TIMP-I)及两组MMP-9.T1MI)_l、白细胞介素(II一)-4、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)一仪、TNF-(3.超敏c反应蛋白(l。-CRP)水平均湿著r降，H观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义(均<o.01);术后1年观察组妊娠率、输卵管通畅率均显著高于对照组，而复< p="">发率低于对照组，差异均有统计学意义

　　关键词：子宫内膜异位症合并不孕;腹腔镜;孕三烯酮;基质金属蛋白酶;炎性闪子

　　中国图书分类号：R711. 74文献标识码：A文章编号：1001441J (2018)10-2373-04;doi：1().7620/。gfyOhj.j.]ssn.1001 -4411. 2018. 10 66

　　Effect of laparoscopic surgery combined with gestrinone on matrix metalloproteinase and inflammatory factors in treatment of endometriosis combined with infertility ZHF.N 7.orVy-llu.i. Depa.nment of Gynecology an矗 Obstetrics, Worker's Hospital of Tengzhou C娩了, Tengyzhou, Shandong 277500, China

　　Abstract: Objective Tc) explore the effect of laparoscopic: surg{ery coml)ined wi【h gestrinone on matrix rnetaIL,pn)teinase ( MMI') and inflamrnat"ry Fdctors in treatment of' endometriosis combined with inferlility, provide a theoretical hasis for treatment of enchrnetriosis. Meth- ods n’()r¨ ()cU)l)er 2014 to Oc:r"ber 2016. 102 infertile patients with endometriosis were selected from the hospitail and clivicled into ol)serva-tion g<roup p="" (="" group="" and="" ,="" in="" were="" levels="" the="" )="" patients="" ancl="" of?="" according="" groups="" inflammatory="" rates="" recurrence="" pregnancy="" three="" two="" after="" for="" serum="" by="" metallo-  proteinase-l ( TIMP-I ) in three months after surgery in observation group, the levels of MMP-9, TIMP-1 , interleukin-4 ( IL-4) , 11.-8,tum"r necrosih factor-a ( TNF-a) , TNF-[3, and high-sensitivity C-reactive protein ( hs-CRP) in the two groups clec:rc,as;ecl signif'ic'ancly,an(1 che levels()fl ahove-mentioned indexes in observation group were statistically signific:antly lower than those in control group ( P<o. p="" (="" group="" and="" statistically="" was="" p<o.="" control="" in="" that="" than="" significantly="" were="" of="" levels="" the="" )="" .="" 01="" with="" while="" of?="" those="" rate="" signific:antly="" is="" signif?icantly="" after="" clusion="" con="" surgery="" year="" patency="" gestrinone="" c:ontrol="" low.

　　Key words: Enclc)rnetriosis combined with infertiliiy; Laparoscope; Cestrim)ne; Matrix metaUoproteinase; Inflarnmalorv fd-cor

　　子宫内膜异位症是临床常见的一种多发于育龄期妇女的疑难病，可导致其腹部疼痛、痛经、月经紊乱等，且约有30%~500/e的患者临床合并不孕症。传统开腹手术治疗虽可彻底清除病灶，但对卵巢功能的伤害较大，同时单纯的药物治疗效果尚不理想。近年来随着腹腔镜技术的不断发展，腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症在临床中已得到广泛应用，其具有微创、快速准确等优点2J1。有研究31认为，子宫内膜异位症合并不孕为一种激素依赖性疾病，临床应给予激素类药物进行辅助治疗，孕三烯酮的疗效及安全性均较好。因此有学者。指出，考虑到育龄期妇女的特殊要求，手术与药物联合将成为临床治疗子宫内膜异位症合并不孕的突破点。本研究旨在探讨腹腔镜手术联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症合并不孕x基质金属蛋白酶( MMP)及炎性因子的影响

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料选取2014年10月-2016年10月滕州市工人医院收治的子宫内膜异位症合并不孕患者102例为研究对象，纳入标准：符合妇科疾病诊断标准中子宫内膜异位症合并不孕的相关诊断标准。5。;有正常生育需求者;均伴有不同程度的腹痛、腰痛、痛经、月经紊乱及性交痛;近半年内无激素类药物使用史;自愿加入本研究并签署知情同意书等。排除标准：存在腹腔镜手术禁忌证者;由生殖道畸形、内分泌及外周染色体异常等引发不孕者;合并感染性疾病、精神疾病及造血系统疾病者等。按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组各51例。观察组年龄20—45岁，平均(31. 68 +6. 55)岁;体质量指数(BMI)19. 08~ 22. 49 kg/m2，平均( 19. 10+2. 65) kg/m2;病程6个月—7年，平均(3. 64 +2. 61)年。观察组年龄19~45岁，平均(30. 69 +6. 54)岁;BMI 19. 35~23.20 kg/mz，平均( 19. 47±2.71)kg/m2;病程8个月—7年，平均(3. 72+2. 53)年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(尸>0. 05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批且顺利通过。

　　1.2治疗方法两组患者术前均给予对症治疗，包括解除疼痛、改善营养状况等。腹腔镜手术：手术时间为月经结束后第3天，做好肠道准备工作，患者取仰卧位，行气管插管全身麻醉，置人举官器，建立C0：气腹通道，维持腹腔内压为1 1 mmHg;于脐孔上缘做一直径约为10 mm的第1穿刺孔，置入腹腔镜;于脐右麦氏点做一直径约为10 mm的第2穿刺孔，第3穿刺孑L位于脐左麦氏点偏内上方5 cm处，直径约5 mm，第4穿刺孔位于耻骨联合上3 cm、左旁开4 cm处，直径约为5 mm。全面探查盆腔粘连情况，并采取多种措施解除、分离盆腔的粘连状态，使其恢复正常解剖结构(合并卵巢+子宫内膜样囊肿者需剥离囊肿或行异位病灶电凝术;输卵管粘连者需行输卵管整形术;有异位内膜者需彻底切除病灶，存在息肉者可行诊刮术，官腔异常者行子宫中隔电切术)。切除病灶并解除粘连后，行输卵管通液术，抽出腹腔液，用生理盐水冲洗盆腔。术后两组均常规放置透明质酸钠+地塞米松+灭滴灵以预防盆腔粘连，并口服抗感染药物。观察组于术后月经期的第1天加服孕三烯酮胶囊(厂家：北京紫竹药业有限公司，国药准字H19980020，规格为2.5 mg/粒)，l粒/次，2次/周，连续服用3个月，两组患者均于术后随访1年。

　　1.3观察指标分别于术前、术后3个月两组患者月经结束后第3天，采集外周静脉血5 ml，分离血清后，采用ELISA法检测并比较两组以下指标：①血清卵泡刺激素( FSH)、雌二醇(E：)、黄体生成素( LH)等内分泌激素;②基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、组织型基质金属蛋白酶抑制因子-1 (TIMP-1)，并计算MMP-9/TIMP-1;③白细介素(IL-4、IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-a、TNF-p)、超敏C反应蛋白( hs-CRP)等炎性因子。统计并比较两组随访期结束后妊娠率、输卵管通畅率、复发率等。

　　1.4统计学分析运用SPSS 20.0统计学软件对上述指标进行分析，计数资料与计量资料分别以百分比(%)及(x+s)表示，数据比较分别采用疋2检验、f检验，P<o. p="" 05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 两组患者手术前后内分泌激素水平比较 与术前相比，术后3个月观察组患者血清FSH、E，、LH均显著下降，且显著低于对照组，差异均有统计学意义(t9lllii]=6.332、14. 742、7.392，均P0.05)。见表l。

　　表1两组患者手术前后内分泌激素水平比较(x+s，U/L)

　　注：与同期对照组相比，a.1)<0. 01

　　2.2 两组患者手术前后MMP-9、TIMP -1水平比较见表2。

　　表2两组患者手术前后MMP-9、'riMP_I水平比较(i±s)

　　MMP-9

　　组别例数时间

　　( pg/mJ)

　　'riMi)- c MMI)-9/

　　(f)}!/ml) TIMP-1

　　观察组51 术前 296. 31+42. 36 190. 45 +26.31 1.56+0. 68

　　术后3个』j 134. 29+29. 72" 141. 06+19. 82"0. 98+0. 45'

　　￡值 22. 360 10 708 5 080

　　JD值 0. 000 0.000 0.000

　　对照组51 术前 295. 27+42. 94 191. 32+25. 96 1.60+0. 71

　　术后3个月24s. 22+33. 60" 157, 48+16. 92"1 57+0. 70

　　￡值 6. 556 7.799 0.215

　　P值 0.000 0.000 0.830

　　与术前相比，术后3个月两组患者血清MMP-9、TIMP-1及观察组MMP-9/TIMP-1均显著下降，差异有统计学意义(P<0.01)，对照组MMP-9/TIMP-1手术前后无显著变化，差异无统计学意义(P>0. 05)，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义(‰lT.J= 17. 660、4.500、5.063，均P<o. p="" 01)。

　　2.3 两组患者手术前后炎性因子比较与术前相比，术后3个月两组患者血清11-4、11-8、TNF -仪、TNF-B、hs-CRP水平均显著下降，且观察组均显著低于对照组，差异有统计学意义( tlll[l、.J=11. 121、6. 236、9.472、17. 382、22. 169，均P<0.01)。见表3。

　　表3两组患者手术前后炎性因子比较(x+s)

　　2.4两组术后1年妊娠率、输卵管通畅率及复发率比较术后1年，观察妊娠率、输卵管通畅率均高于对照组，而复发率较低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

　　表4两组术后1年妊娠率、输卵管通畅率及复发率比较[例(%)]

　　3讨论

　　子宫内膜异位症属雌激素依赖性疾病，其发生与盆腔解剖结构异常、盆腔内环境或子宫内膜容受性变化、卵巢功能失调、免疫和内分泌异常等因素有关，因此由其导致的不孕也受多种因素影响。

　　目前子宫内膜异位症合并不孕的治疗以腹腔镜手术为主，手术对肉眼可分辨的病灶切除效果较好，但对肉眼难以分辨、侵袭较深、位置偏向腹膜后或粘连严重的病灶切除效果不佳，且术后患者复发率高门]。孕三烯酮是一种三烯类合成激素，一方面可作用于下丘脑一垂体轴，抑制LH、FSH等促性腺激素及E2和孕激素的分泌;另一方面通过结合血液中的雄激素结合球蛋白，抑制相关受体，解除异位病灶细胞活性，从而使异位病灶萎缩，达到治疗目的。本研究结果显示，与术前相比，术后3个月观察组患者血清FSH、E，、LH均显著下降，且显著低于对照组，提示经腹腔镜手术联合孕三烯酮治疗后子宫内膜异位症合并不孕患者雌激素、孕激素异常分泌得到控制，与曹瑞勤阳研究结果相似。

　　子宫内膜异位症仍具有类似恶性肿瘤的部分特征，如无限制生长、凋亡细胞数量下降和新血管生成，且具有细胞侵袭和转移能力，从而浸润并损伤其他组织10]。有研究11一表明，子宫内膜异位症中侵入和转移的发生与细胞外基质降解密切相关，其中MMP类物质及TIMPs表达异常是其主要表现。MMP-9是MMP家族中活性高且分子量大的酶，可降解基底膜和细胞外基质，促进血管内皮细胞增殖，生成新生血管;同时与整合素相互活化，使得细胞间的黏附作用增强，因此贯穿子宫内膜异位症细胞的黏附、种植和生长的全过程12-13】。而正常情况下，TIMP-1作为MMP-9的特异性抑制剂，与后者以固定比例结合，从而使细胞外基质修复及破坏的动态平衡处于正常范围，因此若此平衡失调将引发一系列病理生理变化。较多子宫内膜异位症患者发生MMP-9/TIMP-1失调，蛋白水解能力相对过强使得细胞外基质被降解、破坏，从而增强异位内膜侵袭能力。孕三烯酮作为治疗子宫内膜异位症临床常用药物，除具有一定的抗雌激素功能外，还具有抑制血管内皮生长因子的功效，这可能与其发挥调节MMP-9/TIMP-1平衡的作用有关。14。。本研究结果显示，与术前相比，术后3个月两组患者血清MP-9、TIMP-1及观察组MMP-9/TIMP-1均显著下降，且观察组显著低于对照组，提示腹腔镜手术联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症合并不孕可有效调节MMP类物质及其抑制剂的平衡，从而降低异位内膜的侵袭性，有利于遏制病情进一步发展。

　　炎性因子在子宫内膜异位症导致不孕的过程中发挥重要作用，相关临床实践证明i1 5。，子宫内膜异位症患者血清或腹腔液中各种细胞因子如IL-4、IL-8、TNF-a及hs-CRP等明显增加，此类炎性因子在子宫内膜异位症病情发展中发挥重要作用，且正是由于其对卵子及胚胎的毒性作用导致患者不孕。临床观察发现，子宫内膜异位症患者应用孕三烯酮治疗后，体内自然杀伤细胞活性显著增强，且数量也显著增加，而其自身抗体水平则明显下降;腹腔液中增高TI。-4、hs-CRP、TNF -仪等炎性因子得到有效控制，且TNF-a介导的核因子-KB(NF- KB)的活性降低，从而抑制异位内膜细胞中I 1-.-8的表达，终使患者腹膜的旁分泌活性降低，减弱卵子、精子及胚胎受到的毒性损害，改善患者妊娠结局。本研究结果显示，与术前相比，术后3个月两组患者血清II.一4、II.-8、TNF-a、TNF-B、hs -CRP水平均显著下降，且观察组均显著低于对照组;随访期结束后观察组妊娠率、输卵管通畅率均显著高于对照组，而复发率低于对照组，提示腹腔镜手术联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症合并不孕可降低炎性因子水平，从而改善患者妊娠结局，降低复发率。

　　综上所述，腹腔镜手术联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症合并不孕可有效抑制患者雌激素或孕激素分泌过高，调节MMP类物质及其抑制剂的平衡，降低炎性因子水平，终改善患者妊娠结局，临床疗效显著。但』、迈警惕长期应用孕三烯酮引发的低雌激素为主的围绝经期症状，因此用药时应结合患者的实际情况，制定个性、科学、合理的用药方案。

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