CA19-9、HE4、CEA联合超声造影诊断卵巢癌的价值

　　CA19-9、HE4、CEA联合超声造影诊断卵巢癌的价值

　　高全霞1,杨贵岚1,张立欣2,张丁兮1

　　1.巴中市中心医院，四川巴中636000;2.贵州医科大学附属医院，贵州贵阳550000

　　摘要：目的分析糖类抗原19-9( CA19-9)、人附睾分泌蛋白4(HE4)、癌胚抗原(CEA)联合超声造影诊断早期卵巢癌的临床价值，以期提高卵巢癌早期诊断灵敏度和准确率，降低漏诊率。方法选取2016年1月- 2017年12 Jj e rf，市中心医院及贵州医科大学附属医院行妇科检查疑似卵巢癌的患者248例作为研究对象，所有患暂均取静脉m检测m清肿瘤标志物CA19-9、HE4、CEA水平，均行盆腔超声造影检查，均行手术探查或者手术治疗，以手术术中所见及病理诊断作为卵巢癌诊断金标准，计算血清肿瘤标志物、超声造影检查单项、不同指标组合诊断早期卵巢癌的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度.，结果经术中探查及术后病理诊断，248例疑似卵巢癌患者中42例确诊为早期卵巢癌，发病率为16. 940le.，卵巢癌患者CA19-9、HE4、CF,A均明高于非卵巢癌患者(P<0.05)。CA19-9诊断有87例为卵巢癌阳性，HFA诊断69例阳性，CFA诊断有78例阳性，超声造影诊断有41例卵巢癌阳性，CA19 -9、HE4、CEA联合诊断40例阳性，超卢造影联合3种m清肿瘤标志物诊断卵巢癌31例。超声造影联合CA19 -9、HF4、CEA诊断卵巢癌的特异度、准确度、阳性预测值均明显高于m清肿瘤标志物和超声造影单独诊断，灵敏度均低于CEA、HE4、CA19-9、超声造影单一诊断。结论血清肿瘤标志物CA19-9、HE4、CEA联合盆腔超声造影町有效提高患者诊断特异度和准确率，为患者治疗方案的选择提供有效数据，对提升早期卵巢癌患抒预后水平具有重要意义，

　　关键词：早期卵巢癌;糖类抗原19-9、人附睾蛋白4、癌胚抗原;盆腔超声造影;诊断价值

　　中国图书分类号：R737. 31文献标识码：B文章编号：1001 -44(201 8)10-2369 -04;doi:10. 7620/zgfyO虹j.issn. 1001 -4411. 2018. 10 65 Value of CA19-9, HE4, CEA combined with pelvic contrast-enhanced ultrasonog-raphy in diagnosis of ovarian cancerGAO Qu.an.- Xia, YAArG Gui-Lan, ZHANG Li-Xin, el al.Bazhong Central Ho.spitat, Bazhong, Siclzuan 636000, China

　　Abstract: Objective Tc) analyze the clinical value of c:arbohydrate antig Cuizhou Medical University, the levels of serum tumor markers ( CA19-9, HFA, CEA) in venous hlood were detected, pelvic c-onlrast-en-ha.m:ed ultrason~;raphy, surgical exploraticm or surgery were performecl. Surg{ical fimlings and pathological diagnosis were takc-,n as p:old standanl. The sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, and acc:uracy of serum tumor markers, pelvicj:on-trast-enhanc:ed uhrasonography, and comhined detec:tion of different inclexes were r:alculatecl. Results After surgic-al exploration and f)otil-operative pathological diagnosis, 42 patients were diagnosed as early ovarian cancer definitely, the incidence rate was 16. 94.The levels of CA19-9, HE4, and CF.A in patients with ovarian cam:er were statistically significantly higher than those in l)atients without ovarian cancer

　　Keywords: F.arly c)varian cancer; Carbohyclrate antigen 19-9; Human er)ididymis 4; Carc:inoembrycmic antigen; Pelvic contrast-en-hanced ultrasonography; Diagnostic value

　　目前卵巢癌是发病率高的妇科恶性肿瘤。早期卵巢癌可通过根治手术获得较好的临床预后，对于中晚期卵巢癌患者，其预后大多不好，由于早期卵巢癌无特异性临床症状，较常见的临床症状为盆腔包块或伴有腹水，这与临床很多妇科疾病的临床症状类似，较易被患者忽视。因此，大多数卵巢癌患者出现特异性临床体征时已属中晚期，治疗难度加大，治疗预后不良，死亡率较高¨。研究卵巢癌的早期诊断技术是提升卵巢癌患者诊治水平的基础.血清肿瘤标志物一直以来是筛查恶性肿瘤的重要方式之一，但由于其异度低，只能作为初筛，准确诊断尚需进一步确凿的证据[2-3]。近年来，肿瘤新生血管作为恶性肿瘤诊断的一种重要方法在不同的恶性肿瘤诊断中获得较为广泛的应用。肿瘤组织的新生血管结构与正常血管在血管管径、基底膜行走、血管内径、Rouget细胞围绕、血管网形态等多方面存在较为显著的差异。通过对相应部位的血管系统进行分析，可明确恶性肿瘤的部位、大小尺寸、转移情况等，对恶性肿瘤做出较为准确的诊断。

　　本研究选取巴中市中心医院及贵州医科大学附属医院2016年1月-2017年12月行妇科检查疑似卵巢癌的患者248例作为研究对象，采用临床较为认可的对卵巢癌特异性较高的血清肿瘤标志物糖类抗原19-9 (CA19-9)、人附睾蛋白4(HE4)、癌胚抗原( CEA)联合超声造影检查，对疑似卵巢癌患者进行早期诊断，观察不同组合诊断的特异性和准确度及阴性预测值，探讨有价值的组合诊断方案。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料来源选取巴中市中心医院及贵州医科大学附属医院2016年1月-2017年12月行妇科检查疑似卵巢癌的患者248例作为研究对象，所有患者均因腹部出现包块或腹水就诊，经病史、体征检查初诊医生判断疑似早期卵巢癌。其中绝经169例，育龄期79例，年龄38~ 71岁，平均(58. 55+9. 38)岁。

　　纳入标准：①患者均符合盆腔超声造影指征，经普通超声检查无法确诊囊性肿是否有活性、普通超声无法判断肿块的良恶性者;②患者无严重心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、血液系统及审计系统疾病;③能理解医护人员的询问并按照医护人员指导配合超声造影检查;④符合手术探查或者治疗指征;⑤同意手术切除物性病理检查;⑥患者及家属了解参加此次研究利弊，愿意配合各项研究工作，并签署知情同意书。

　　排除标准：①妊娠或可疑妊娠、哺乳期妇女;②月经期或子宫出血者;③生殖道感染或活动性盆腔感染者;④分娩、流产或刮宫术不超过6周者;⑤其他原因不能耐受检查者。

　　1.2方法患者就诊后触诊包块部位，了解患者临床症状及病史情况。确保符合盆腔超声造影检查指征。抽取患者空腹静脉血，行血清肿瘤标志物CA19-9、HE4、CEA检查。再行盆腔超声、超声造影检查，完毕后根据检查结果，行手术探查或手术治疗。术中探查肿块性质、大小、形状，对于术中所见可以确诊者术中诊断，对于无法术中诊断而需要进行肿块切除者，切除物行病理检查。

　　1.2.1血清肿瘤标志物检查所有患者于术前3d，晨起空腹取肘静脉血5 ml，离心得上层血清，采用酶联免疫吸附法检测CA19 -9、HE4及癌胚抗原( CEA)水平。仪器：美谷分子仪器(上海)有限公司生产的SpectraMax i3x多功能酶标仪，南京德铁HBS-4008自动洗板机，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。严格按照仪器设备及试剂盒说明书操作。阳性诊断标准：HE4<150 pmol/L，CA19 -9<37 U/ml，CEA<6 ng/ml。

　　1.2.2盆腔超声造影检查患者先行普通超声检查，采用经腹部及阴道或直肠联合检查，了解子宫及附件区一般情况，明确肿块位置、大小、形态等。再行增强检查，适度充盈膀胱，经股静脉注射造影剂(意大利博莱科公司生产的Sonovue微泡造影剂)1.5~2.4 ml，探头频率2.5~4.O MHz.增益调节以二维灰阶背景回声消失、膀胱后壁界面隐约可见为准，固定探头切面于目标区域，先切换到造影成像模式，调节CEUS成像条件。待造影剂微泡距离目标区域5 mm以内时，行扇形扫查病灶区域，了解造影剂灌注。存贮120 s内增强图像，根据造影剂到达的时间区分为增强早期及增强晚期时相。仔细观察病灶增强时间、增强水平及增强态。病灶增强时间分为早增强、同步增强及迟增强;增强形态为均匀及不均匀增强;增强水平分为高、中等、低及无增强。根据上述收集的资料，判断肿块良恶性。造影时内部无血流灌注为良性病变。增强时间早且消退较快;增强水平稍高或等增强;增强形态不均匀为恶性。

　　1.3观察指标 以手术术中所见及病理诊断作为卵巢癌诊断金标准，计算血清肿瘤标志物、超声造影检查单项、不同指标组合诊断早期卵巢癌的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度。

　　1.4诊断方法指标计算 敏感度=金标准和研究诊断方法均为阳性/(金标准阳性且研究诊断方法阳性+金标准阳性但研究诊断方法为阴性);准确度=(金标准诊断阳性+金标准诊断和研究诊断方法均为阴性)/总例数;特异性=金标准诊断和研究诊断方法均为阴性/(金标准诊断阴性、研究诊断方法诊断为阳性+金标准诊断和研究诊断方法均为阴性);阳性预测值=金标准和研究诊断方法均为阳性/(金标准阳性且研究诊断方法阳性+金标准阴性且研究诊断方法为阳性);阴性预测值=金标准诊断和研究诊断方法均为阴性/(金标准诊断阳性但研究诊断方法诊断为阴性+金标准诊断和研究诊断方法均为阴性);不同指标联合诊断采用并联诊断法，即所有指标阳性判断为阳性。

　　1.5 质量控制 超声造影检查结果均由两位经验丰富的超声医师分别判断，两者结果一致则为报告结果;两者判断不一致，应共同查对数据及图像，至两者结果判断一致。

　　1.6统计学分析采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料以(孑±s)的形式表示，组间比较采用f检验，P<o. p="" 05为差异具有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 手术术中所见及术后病理诊断结果 经术中探查及术后病理诊断，248例疑似卵巢癌患者中42例确诊为早期卵巢癌，发病率为16. 94%。

　　2.2 卵巢癌患者和非卵巢癌患者血清肿瘤标志物比较见表1。

　　卵巢癌患者CA19-9、HE4、CEA均明显高于非卵巢癌患者(P<0.05)。

　　表1 卵巢癌患者和非卵巢癌患者血清肿瘤标志物比较(面±s)

患者分类	例数	HFA   (  pmol/L)	CA19  -9   (  U/ml)	CEA     (n∥ml)
卵巢癌患者	42	278.  45+33. 57	132.  56+41. 33	29.  53+4. 03
非卵巢癌患者	206	32.  69+6. 35	42.  34+7. 46	5.  40±1.24
￡值		．143.  768	129.  485	128.  459
P值		0.  000	0.000	O．000

　　　2.3 不同方法诊断卵巢癌早期结果 CA19 -9诊断有87例为卵巢癌阳性，HE4诊断69例阳性，CEA诊断有78例阳性，超声造影诊断有41例卵巢癌阳性，CA19-9、HE4、CEA联合诊断有40例阳性，超声造影联合3种血清肿瘤标志物诊断卵巢癌31例。见表2。

　　2.4血清肿瘤标志物联合超声造影诊断卵巢癌早期特异度、灵敏度、准确度、阳性预测值、阴性预测值见表3。

　　超声造影联合CA19-9、HE4、CEA诊断卵巢癌的特异度、准确度、阳性预测值均明显高于血清肿瘤标志物和超声造影单独诊断，灵敏度均低于CEA、HE4、CA19-9、超声造影单一诊断。

　　表2不同方法诊断卵巢癌早期结果(例)

	金标准诊断结果
诊断方法	阳性     阴性		总计
CA19-9
阳性	28	59	87
阴性	14	147	161
合计	42	206	248
CEA
阳性	2p	52	78
阴性	16	154	170
合计	42	206	248
HE4
阳性	29	40	69
阴性	13	166	179
合计	42	206	248
超声造影
阳性	20	21	41
阴性	22	】85	207
合计	42	206	248
CA19-9+HE4+CEA
阳性	22	18	40
阴性	20	188	208
合计	42	206	248
CA19  -9+HE4+CEA+超声造影
阳性	19	12	3l
阴性	23	194	217
合计	42	206	248

　　表3血清肿瘤标志物联合超声造影诊断卵巢癌早期特异度、灵敏度、准确度、阳性预测值、阴性预测值(%)

　　诊断方法 灵敏度 特异度 准确度 阳性预测值 阴性预测值

　　CA19—9 66 67 71.36 70. 56 32. 18 81. 22

　　CEA 61. 90 74. 76 72. 58 33. 33 90. 59

　　HE4 69. 05 80. 58 78. 63 42. 03 92. 74

　　超声造影 47. 62 89. 80 82. 66 48. 78 89. 37

　　CA19 -9+HF.4+CEA 55 00 91.26 84. 68 55. 00 90. 38

　　CA19-9+HF.4+CLA+超声造影 45. 24 91. 74 85. 88 61. 29 89. 40

　　3讨论

　　目前，对于恶性肿瘤的诊断和治疗重要的基础是早期确诊，很多恶性肿瘤的早期可通过根治手术获得较长的生存期和生存质量。卵巢癌是女性三大恶性肿瘤之一。卵巢位于盆腔深部，组织学形式多样，早期诊断是其获得良好预后的难点。卵巢癌恶性程度较高。研究显示，卵巢癌的整体5年生存率在30 010左右，早期确诊患者经手术根治治疗，5年生存率可提高到90%左右。因此，卵巢癌的早期确诊对患者具有极高的临床价值。

　　目前，卵巢癌的主要诊断方法以多种影像学检查为主，如经阴道彩色多普勒超声检查、CT检查、淋巴造影、腹腔镜检查等，辅以生物分子学如免疫学诊断、血清肿瘤标志物检查。虽然这些方法在临床广泛应用，但对于卵巢癌的早期确诊效果并不稳定。血清糖类抗原CEA被认为是检测卵巢癌治疗效果、疾病发展及复发的肿瘤标志物，其灵敏度较高，但由于人体在其他系统出现异常时也会导致其异常升高或降低，因此，诊断卵巢癌的临床意义不大。CA19 -9近年来在妇科疾病尤其是恶性肿瘤的诊断和预后观察组中的价值也得到临床的认可。同样是因为特异性问题，导致其作为一种辅助的诊断手段，因为该指标在部分良性妇科疾病中也会出现异常表达。HE4是近年来发现诊断卵巢癌特异性较高的一种肿瘤标志物。

　　研究显示，其在早期诊断卵巢癌方面与部分影响手段相当。HE4是一种Whey酸性蛋白家族分泌蛋白，其在卵巢癌组织中出现较高的表达。研究13一显示，其诊断卵巢癌的特异性高达95%，尤其对I期患者，HE4具有较高的灵敏度和特异度，是早期筛查卵巢癌具潜力的标志物，但目前在我国的应用情况还不成熟。经阴道彩色多普勒超声检查是诊断卵巢

　　癌为常用的影像学方法，可清楚显示卵巢组织及卵巢病变的位置、大小、形状、包膜、血流分布等情况。但对于早期卵巢发生的微小癌变易出现漏诊。20世纪70年代，肿瘤新生血管学说的出现为各类肿瘤早期影像学诊断提供了理论基础，肿瘤新生血管学说认为H，新生血管对肿瘤的发生、生长有重要作用。肿瘤组织的直径或厚度在1—2 mm时，若没有丰富的血液供应，肿瘤组织将不再长大，甚至将发生老化。因此，采用可分辨新生血管的影像学技术可早期发现组织的癌变信息【15].

　　本研究结果显示，在血清肿瘤标志物中，血清HE4诊断早期卵巢癌的特异性和准确性较高。超声造影联合CA19 -9、HE4、CEA诊断卵巢癌的特异度、准确度、阳性预测值均明显高于血清肿瘤标志物和超声造影单独诊断，灵敏度均低于CEA、HE4、CA19-9、超声造影单一诊断。说明超声造影联合CA19-9、HF4、CEA诊断卵巢癌可提高诊断准确率、降低误诊率，为患者提供准确的病情诊断。CA19-9、HE4、CEA有较高的灵敏度，可作为普筛卵巢癌的指标，避免出现漏诊，采用单独诊断联合系列诊断的方式可做到预测、确诊卵巢癌准确度的效果。

　　综上所述，血清肿瘤标志物CA19 -9、HE4、CEA联合盆腔超声造影可有效提高早期卵巢癌患者的诊断特异度和准确率，为患者治疗方案的选择提供有效数据，对提升早期卵巢癌患者预后水平具有重要意义。