30例弥漫大B细胞性淋巴瘤合并HBV感染的回顾性分析

　　30例弥漫大B细胞性淋巴瘤合并HBV感染的回顾性分析

　　曹永峰①季从飞①宋佳烨①张殉磊①

　　【摘要】目的：探讨HBV感染对弥漫大B细胞性淋巴瘤的疗效、不良反应及预后的影响：方法：选择在笔者所在医院2009年1月-2013年6月初诊弥漫大B细胞性淋巴瘤患者60例，其中感染HBV与非感染HBV各30例。采用疋2检验及Pearson相关分析HBV感染与患者年龄、性别、分期、LDH水平、B组症状、结外浸润等临床参数的相关性。比较两组患者对一线CHOP或者R-CHOP方案化疗的疗效及不良反应。采用Kaplan Meier生存函数分析HBV感染与生存率的关系。结果：HBV感染与患者的年龄、性别、LDH水平没有相关性(P>0.05);与B组症状、结外浸润及ann Arbor分期具有相关性，差异有统计学意义(P=O.OOO、0.001、0.012); HBV感染组近期疗效达到完全缓解11例，部分缓解4例，有效率50.0%。非HBV感染组完全缓解15例，部分缓解8例，有效率76.67%，非感染明显优于感染组，差异有统计学意义(P<0.05);两组患者恶心呕吐、脱发、肾功能损害、周围神经毒性不良反应上差异无统计学意义(P>0.05)，但是在肝功能损害、白细胞减少、血小板减少方面，差异有统计学意义(P=0：0380、0.032、0.028); Kaplan Meier生存函数分析显示HBV感染组生存率低于非感染组，差异有统计学义一(P<0.05)。结论：HBV感染与弥漫大B细胞性淋巴瘤患者的B组症状、结外浸润及分期具有相关性，弥漫大B细胞淋巴瘤合并HBV感染者疗效差，不良反应发生率高，预后不良。

　　【关键词】弥漫大B细胞淋巴瘤;HBV感染;预后

　　doi:1 0.1 4033/j.cnki.cfmr.2018.26.027 文献标识码B 文章编号1674-6805(2018)26-0061-03

　　①南通市肿瘤医院江苏南通226361

　　通信作者：宋诸臣

　　弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是一组具有高度异质性的中度侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，发病率占所有NHL的40%左右。由于细胞形态、免疫表型、遗传学上的高度异质性，其临床表现、治疗效果及预后具有显著的个体差异。寻找引起这些异质性的根本原因，从病因上进行干预疾病具有重要意义。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)为嗜肝和淋巴细胞的DNA病毒，在人群中感染非常普遍，尤其在我国东部沿海地区感染率高达10%以上，江苏南通地区为HBV高感染率区域。多中心临床实践发现DLBCL患者中HBV感染率高于一般人群，提示临床与实践Linchuangyushijian 《中外医学研究》第16卷第26期(总第394期)2018年9月HBV感染与DLBCL的发生、发展具有一定的相关性。近年来，许多研究证实HBV使得DLBCL的侵袭性增强，药物敏感性下降，预后更差曙1。本研究旨在探讨HBV感染与DLBCL患者的病情、疗效、不良反应及预后的关系，报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1 -般资料

　　选择南通市肿瘤医院2009年1月-2013年6月收治的初治DLBCL患者60例。男38例，女22例;年龄19~72岁，中位年龄58岁。纳入标准：(1)所有病例均经过病理组织活检、切片、HE染色、免疫组化标记，符合WHO关于DLBCL的诊断标准;(2)DLBCL系初治，既往无淋巴瘤病史;(3)均经过检测血清HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb等HBV标记物;(4)治疗前心、肝、肾功能指标正常，无化疗禁忌证。人院患者中分为两组，即HBV感染组和非感染组，各30例。

　　1.2方法

　　1.2.1 HBV血清标记物检测

　　采用时间分辨荧光免疫测定法(time-resolved fluoroimmunoassay，TRFIA)，试剂盒由苏州新波生物技术有限公司提供。HBsAg、HBeAg或者HBeAb、HBcAb同时阳性定为HBV感染。HBV DNA采用实时荧光基因扩增技术，试剂由中山大学达安基因股份有限公司提供。

　　1.2.2化疗采用标准CHOP+/-R方案。

　　具体为环磷酰胺750 mg/m2 dl，长春新碱1.4 mg/m2 dl，多柔吡星50 mg/m2 dl，泼尼松100 mg dl-5，利妥昔单抗375 mg/m2 d0。每21天为一周期。化疗期间出现白细胞减少、血小板下降等骨髓抑制者给予粒细胞集落刺激因子支持;出现谷丙转氨酶异常升高者予复方甘草酸制剂护肝降酶至正常水平，化疗时间顺延;对HBVDNA拷贝量>1×l03者给予拉米夫定或者恩替卡韦抗病毒治疗。

　　1.3疗效判断

　　于第2、4、6周期化疗结束后进行CT或者PET/CT检查评价疗效，评价为SD或者PD患者进入二线治疗，一线治疗多接收8周期。疗效评价按照RECISTl.1标准进行，完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结短径减少至<10 mm;部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至30%以上，但是未达到完全缓解;进展(PD)：靶病灶直径之和增加20%以上，或者出现新病灶;稳定(SD)：介于部分缓解和进展之间;所有评定结果持续4周以上。有效率ORR=CR+PR，疾病控制率DCR=CR+PR+SD。不良反应判断采用WHO化疗毒副反应分级标准。

　　1.4统计学处理

　　使用SPSS 21.0软件。组间比较应用独立￡检验分析;计数资料应用构成比表示，组间比较应用r检验或Fisher确切概率法;相关分析采用Pearson相关分析法;用Kaplan Meier生存函数对患者总生存率进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 HBV感染与临床病理特征之间的相关性结果显示：HBV感染与ann Arbor分期、结外浸润、有无B组症状具有相关性(P<0.05)，而与年龄、性别和LDH升高的相关性无显著差异(P>0.05)，见表1。

　　表1 HBV感染与临床病理参数的关系例

　　2.2两组患者均给予CHOP+/-R方案化疗

　　HBV感染组达到完全缓解11例，部分缓解4例，有效率(ORR)50.Oqo。非HBV感染组完全缓解15例，部分缓解8例，有效率76.67%。两组比较，完全缓解率方面，非感染组CR率高于HBV感染组，但差异无统计学意义(P>o.05)。有效率方面，非感染明显优于感染组，差异有统计学意义(P<0.05)。HBV感染组疾病控制率DCR: 73.33%，非HBV感染组DCR: 93.33%，两组比较，非感染明显优于感染组，差异有统计学意义(艮0.05)，见表2。

　　2.3不良反应

　　比较两组发生3，4级不良反应的结果显示，两组恶心呕吐、肾脏损害、心脏损害及周围神经毒性发生率无显著差异，而肝损害、中性粒细胞减少、血小板减少的发生率方面，感染组明显高于非感染组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

　　表2两组疗效比较例(%)

　　2.4两组生存函数分析

　　为了观察HBV感染对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的影响，使用Kaplan Meier生存函数分析两组生存率的差异。结果显示：HBV感染组5年生存率为26.67%，中位生存期为48个月(95% CI：39.95，56.05);非HBV感染组5年生存率为53.33%，中位生存期为57个月(95%CI: 52.88，61.12)，非感染组的总生存时间(OS)明显长于HBV感染组，差异有统计学意义(P<o.ool)，见图1。< p=""><0.001)，见图1。

　　0 10 20 30 40 50 60

　　总生存时间泠月)

　　图1 两组的生存率

　　3讨论

　　近年来，淋巴瘤发病率呈现逐年上升趋势，已达成人恶性肿瘤的第8位，DLBCL作为常见的非霍奇金淋巴瘤类型亦不例外[9]。DLBCL是一组发生于淋巴造血系统中B细胞性的中度侵袭性淋巴瘤，其免疫表型及遗传学具有高度异质性，临床表现及预后个体差异较大。DLBCL的确切病因目前尚不明确，主要与基因突变、环境污染、感染等相关，其中感染越来越被重视，尤其是病毒感染。某些病毒感染与特异的淋巴瘤类型相关，如Burkitt's淋巴瘤及鼻腔NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染有关;成人T细胞白血病/淋巴瘤与HTLV-1感染有关[6]。研究表明，HBV感染与B细胞性淋巴瘤尤其是DLBCL具有相关性，即HBV感染群体中DLBCL发病率高于一般人群，相反DLBCL患者中HBV感染率亦高于其他实体瘤患者群体[7]。陈万贞等同分析了217例NHL患者的HbsAg阳性率，结果显示侵袭性淋巴瘤的阳性率15.7%，显著高于普通人群，而惰性淋巴的阳性率为10.6%，与正常人群无显著差异。张田玲等[12]回顾性分析了68例NHL患者，HbsAg阳性率高到51.47%，而且HBV感染与肿瘤细胞过表达BCL-2相关，并影响患者的预后。Dalia等[8]采用meta分析结果显示HBV感染者淋巴瘤发生风险显著增加。

　　免疫机制是HBV与DLBCL相互作用的主要机制。HBV与人体淋巴细胞具有很好的亲和性，直接导致受感染的淋巴细胞变性、坏死，修复、分化及异常增生，淋巴组织长期反复坏死与修复导致增生性疾病。HBV感染后导致机体的细胞免疫及体液免疫激活，产生特异性抗体，使得包括趋化因子、细胞毒因子、淋巴毒素等细胞因子释放增加，从而导致机体免疫功能紊乱及淋巴细胞增生。另外，基因机制也十分重要。HBV属于DNA病毒科，其结构包括C基因和X基因。HBV感染后其DNA与宿主淋巴细Chinese and Foraign Medical Research V01.16, No.26 September, 2018胞基因整合，诱发抑癌基因失活及原癌基因激活，导致淋巴瘤细胞克隆性增生，从而形成淋巴瘤。其过程主要是通过激活BCL-2基因，促进ECFR的表达，抑制P53基因等完成的[9-10]。

　　本研究回顾性分析了60例DLBCL患者，感染HBV和非感染HBV各30例，两组对照比较。Pearson相关性分析显示HBV感染与患者的年龄、性别、LDH水平无相关性(P>0.05)，与B组症状、结外浸润及分期均具有相关性(P=O.OOO、0.001、0.012)。在对CHOP或R-CHOP化疗疗效方面，非HBV感染组完全缓解15例，有效率76.67%。HBV感染组完全缓解11例，有效率50.000。感染组疗效差可能与肝功能异常及骨髓抑制导致的剂量受限，治疗周期延长，依从性差等因素有关。在不良反应上，两组在恶心呕吐、脱发、肾功能损害、周围神经毒性方面差异无显著性，但是在肝功能损害、白细胞减少、血小板减少方面，差异有统计学意义(P<0.05)。Kaplan Meier生存函数分析显示HBV感染组和非感染组的5年生存率分别为26.67%和53.33%.中位生存期分别为48个月和57个月，非感染组的总生存时间明显长于HBV感染组，差异有统计学意义(P<0.05)。

　　综上所述，HBV感染与DLBCL患者的病期及B组症状具有相关性，合并HBV感染的DLBCL患者治疗效果差，不良反应重，预后不良。因此，如何通过干预HBV感染来防治淋巴瘤值得进一步研究。

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