恩度联合化疗不同给药方式对不可切除晚期结肠癌肝转移的疗效和安全性

　　恩度联合化疗不同给药方式对不可切除晚期结肠癌肝转移的疗效和安全性

　　刘云安① 陈洪兴①

　　【摘要】目的：观察恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)联合化疗不同给药方式对不可切除晚期结肠癌肝转移的疗效和安全性。方法：选取2015年1-12月北海市人民医院肿瘤科住院的不可切除晚期结肠癌肝转移患者92例作为研究对象，均采用恩度联合化疗，根据药物给药方式分组，采用微量输液泵方案的47例患者为观察组，采用静脉滴注方案的45例患者为对照组，比较两组患者治疗后的一般情况、疗效、并发症和肝功能。结果：观察组和对照组RR率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者无进展生存期和总生存期均长于对照组，差异均有统计学意义fP<0.05)。两组主要的副反应表现在皮肤、消化道、血液和骨髓抑制，患者均可耐受，两组副反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组中受试者TBIL、ALT、AST的浓度改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：恩度联合化疗的两种治疗方案治疗晚期不可切除结肠癌肝转移安全有效，且微量泵输液给药方式优于静脉滴注给药。

　　【关键词】恩度;5-FU;晚期结肠癌;肝转移;疗效;安全性

　　doi:1 0.14033/j.cnki.cfmr.2018.26.025 文献标识码 B 文章编号 1674-6805(2018)26-0057-03

　　结肠癌属消化道恶性肿瘤之一，早期发病隐匿，肝脏是主要的转移脏器[1]，目前临床确诊的结肠癌大多为中晚期，约200/0的患者伴有肝转移，且部分患者已丧失肝切除的机会，姑息治疗是主要手段，奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、伊立替康等为基础的化疗是常用的方案。5-氟尿嘧啶或伊立替康与奥沙利铂联合化疗可显著提高RR率及总生存，但多数患者因不能耐受药物的副反应，常使治疗难以维持，因此这部分患者的死亡率极高H。恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)是近年来研发的首个血管内皮抑制素抗癌药物，其源自大肠杆菌工程菌发酵产品，主要成分是重组人血管内皮抑制素。体外和体内实验研究均表明，恩度可显著延长生存期，改善患者的生活质量，而且无明显毒性和耐药性，具有潜在的抗癌转移特点。本研究探究采用恩度联合化疗的不同给药方案对晚期结肠癌肝转移患者的疗效和安全性，以为临床诊治提供。

　　1 资料与方法

　　1.1 -般资料

　　笔者所在医院2015年1-12月肿瘤科住院的不可切除晚期结肠癌肝转移患者92例，均采用恩度联合化疗，纳入标准：结肠镜取组织送病理检查确诊为不可切除晚期结肠癌，并伴肝转移者。

　　排除标准：(1)存在除肝转移外其他器官未治愈的恶性肿瘤;(2)同时接受生物免疫治疗、放疗、其他分子靶向治疗等其他抗肿瘤治疗者;(3)合并心、肝、肾等重要器官严重功能障碍者;(4)合并严重的凝血机制障碍者;(5)合并严重急性感染或未控制的内科疾病者;(6)有出血倾向者;(7)有严重的药物过敏史;(8)有神经或精神障碍史者。根据药物给药方式分组，采用微量输液泵方案的47例患者为观察组，男26例，女21例，年龄41～74岁，中位年龄59.6岁;采用静脉滴注方案的45例患者为对照组，男24例，女21例，年龄42~77岁，中位年龄62.3岁;两组患者年龄、性别等比较，差异无统计学意义Ⅱ(0.05)。本研究患者知情同意研究方法，并签署知情同意书。本研究经院医学伦理委员会批准。

　　基金项目：北海市科学研究与技术开发计划项目(项目编号：201405005)

　　1.2方法

　　1.2.1观察组治疗方案化疗开始前先给予恩度(山东先声麦得津生物制药有限公司，15 mg/3 ml/支，国药准字：S20050088)30 mg/d，与适量生理盐水混合，注入微量输液泵，连续使用7d。第4天静脉滴注多西紫杉醇(江苏奥赛康药业股份有限公司，25 ml: 0.15 g，批准文号：国药准字：H20083849)75 mg/m2，给药前l天口服地塞米松片(广东华南药业集团有限公司，国药准字：H44024469)16 mg/d，连服3d。第5天给予奥沙利铂1次，130 rrig/n12。每21天作为1个化疗周期。

　　1.2.2对照组治疗方案给予重组人血管内皮抑制素注射液f恩度)15 mg/d，每天缓慢静脉滴注3～4 h，自第1天开始连续应用14 d。化疗方案、化疗药物同观察组。

　　1.3观察指标

　　1.3.1 -般情况患者每6周进行一次检查，内容包括肝肾功能、血常规及心电图，对可测量肿瘤病灶行CT检查;记录维持治疗期间的不良反应发生。

　　1.3.2疗效评定6周化疗结束时评价疗效，采用RECIST标准。分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD);缓解率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%。所有患者均随访至终点事件一死亡，比较两组无进展生存期(开始治疗至肿瘤进展或治疗不耐受间隔时间)、总生存期(开始治疗直至终点事件死亡间隔时间)。

　　1.3.3肝功能检测受检者空腹，采集前静坐5 min，如有输液，应在停止输液3 min后在另一侧肢体静脉血管采集。肝功能检查指标：血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)及天门冬氨酸氨基转移酶(aspartateamlnotransferase.AST).

　　1.4统计学处理

　　应用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(xts)表示，采用￡检验，计数资料采用疋2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1疗效比较

　　观察组和对照组RR率差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者无进展生存期和总生存期均长于对照组，意义

(P<0.05)，见表1、表2。差异均有统计学意义。

　　2.2安全性比较

　　表1 两组治疗6周时疗效比较例(%)

　　表2两组患者无进展生存期、总生存期比较[个月，(i±s)]

　　两组主要的副反应表现在皮肤、消化道、血液和骨髓抑制，患者均可耐受，两组副反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

　　表3两组治疗期间主要毒副反应比较例(%)

　　2.3两组受试者治疗前后各项肝功能指标变化情况

　　治疗前，两组受试者TBIL(血清总胆红索)、ALT(丙氨酸氨基转移酶)及AST(天门冬氨酸氨基转移酶)等肝功能指标差异均无统计学意义P>0.05);治疗28 d后，观察组中受试者TBIL、ALT、AST的浓度改善情况优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

　　表4两组受试者用治疗前后各项肝功能指标变化情况比较(i±s)

　　3讨论

　　恶性肿瘤能促进血管的生成，其共同特点是血管生成异常，目前实体肿瘤的生长具有血管依赖性这一观点已得到医学界广泛认可。20世纪70年代Folkman提出肿瘤治疗的新理论，认为实体肿瘤如无新补充的血管内皮细胞则不可能生长盯]。因此理论上讲抑制新生血管的形成可抑制恶性肿瘤，特别是富血供肿瘤。鉴于此，血管内皮抑制素的研究成为热点，但一直未取得突破性进展。目前，临床可用的抗血管生成药物主要有针对VEGF通路的单抗类药物雷莫芦单抗、贝伐单抗等。恩度是我国自主研发的血管抑制素，较之天然内皮抑制素，恩度在N端添加了9个氨基酸序列，纯度明显高于天然内皮抑制素，而且延长了半衰期，明显提高了生物活性和稳定性。其作用机制是阻断内皮细胞迁移来抑制新生血管形成，以破坏肿瘤赖以生成的环境而抑制恶性增殖分化[9]。恩度是在原内皮抑制素的基础上，在氨基末端增加了九个氨基序列，简化了蛋白纯化程序，使蛋白质的稳定性大大增加，而且抗新生血管形成作用更强嘲。恩度于2006年被国家食品药品监督局(FDA)批准为联合化疗一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的药物，其后收入美国国立综合癌症网络(NCCN)指南(中国版)，在其他实体恶性肿瘤及恶性浆膜腔积液的治疗上也取得了令人鼓舞的成就。

　　3.1恩度联合化疗治疗恶性肿瘤

　　一项大样本的恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅳ期临床试验报告显示，初治、复治患者的临床获益率明显提高，总生存率明显提高，总生存期明显延长，且未增加化疗的不良反应[10]。恩度在非小细胞肺癌应用取得了显著的效果，其后逐渐有恩度在其他器官恶性肿瘤中的应用报道。首先在对乳腺癌抗血管生成的治疗方面，国内有学者在GP方案(吉西他滨+顺铂)化疗的同时联合恩度治疗晚期复发转移性乳腺癌，但生存期未见明显延长。但另有研究显示TC方案(多西他赛+环磷酰胺)方案联合恩度治疗，疾病控制率高于单纯化疗的对照组，因此认为恩度联合化疗可提高疗效[11]，特别是三阴性乳腺癌采用抗HER-2靶向治疗或内分泌治疗无效患者，可积极试用恩度联合化疗进行抗肿瘤治疗。70%以上的胃癌患者确诊是已是晚期，生存期仅7—9个月，至今为止国际上仍没有统一的标准化疗方案，虽然报道的抗血管靶向治疗的Ⅱ。Ⅲ期研究取得了一定的成绩，但在临床实验中患者在生存期延长上并未获益[12]。我国学者对晚期胃癌患者应用TCF方案联合恩度治疗显示，观察组疾病控制率为62.50%，较单纯化疗的34.380/0有显著提高，中位生存期为有所延长，生命质量有明显提高，试验表明恩度　联合化疗可临床获益，鼓励学者对其进一步研究。

　　3.2恩度联合化疗在结直肠癌患者中的应用

　　近年来针对细胞毒药物与EGFR、血管内皮生长因子(VEGR)的靶向药物联合应用治疗晚期结直肠癌取得了巨大进展，有研究采用FOLFOX4方案(奥沙利铂+左亚叶酸钙+氟尿嘧啶)一线化疗与恩度联合治疗了60例晚期结直肠癌患者，结果显示，观察组疾病控制率明显高于单纯使用FOLFOX4方案的对照组，观察组无进展生存期为7.3个月，明显长于对照组的5.3个月，中位生存期为11.6个月，明显长于对照组的9.3个月，差异均有统计学意义，而且并不增加不良反应，安全性良好。认为对于ECFR靶向药耐药和K-RAS突变型的晚期结直肠癌患者，抗血管靶向治疗可作为标准治疗方案。但由于总体样本量小，结果存在一定的局限性。

　　3.3恩度不同给药方式治疗不可切除晚期结肠癌肝转移的效果

　　恩度的常规用法为15 mg/d，缓慢静脉滴注3—4 h，自第1天开始连续应用14 d。由于恩度的半衰期为10 h，半衰期较短，因此无法维持稳定的血药浓度。研究发现，血管生成抑制剂停用后，肿瘤组织内血管可重新生长，提示其不间断、长期缓慢给药的重要性。为此，本研究对观察组患者应用微量泵方式给药，30 mg/d，与适量生理盐水混合，注入微量输液泵，缓慢连续使用，并与对照组常规方法给药进行比较，观察恩度两种给药方案的疗效和安全性。治疗6周时，观察组和对照组RR率分别为21.28%、20.00%，说明两种化疗方案联合效果基本相当。对不同治疗周期患者生存期观察显示，观察组患者无进展生存期和总生存期分别均长于对照组。安全性观察显示，两组主要的副反应表现在皮肤、消化道、血液和骨髓抑制，患者均可耐受，两组副反应发生率差异均无统计学意义，说明恩度联合化疗对于不可切除晚期结直肠癌肝转移疗效肯定、不良反应可耐受。此外，治疗28 d后，观察组中受试者TBIL、ALT、AST的浓度改善情况明显优于对照组，说明微量泵输液给药，有助于保护肝功能。

　　综上所述，恩度联合化疗的两种治疗方案治疗晚期不可切除结肠癌肝转移安全有效，且微量泵输液给药方式优于静脉滴注给药。

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