国自然基金的创新到底指什么？

　　国自然基金一审时同行评议要点的第一条第一句就是：“着重评议申请项目的创新性，明确指出项目的研究价值和创新之处。”，每年的没有中标的项目，其中创新问题是多的。

　　创新对于临床研究，是非常关键，也是非常难的，那什么是创新呢，或者说哪些可以被视为创新呢?

　　可以先从疾病研究的历史中找到答案：

　　一、临床表现

　　这里是指描述疾病的发病率，致死率，临床治疗以及治疗效果。

　　1、发病率和致死率都是客观的数据，流行病学研究的范畴，现在会跟易感因素结合起来。

　　2、临床治疗方式及效果。多中心的临床治疗方式评估。重庆医科大学谢鹏老师团队关于青少年抑郁症治疗方案与成人不同的研究工作，属于这个范畴(文章发表在lancet。)目前精准医疗领域，药物伴随诊断的研究，也属这个范畴。

　　3、看过一个报道，说抑郁症和免疫有关系，这个设想的来源是，在治疗类风湿性关节炎时使用炎症抑制药物，会减轻抑郁症情况，原来看起来毫不相关的临床表现，再结合起来也能挖掘出其中的关系。

　　这个范畴的研究，紧贴临床。研究的目标为，NEJM，Lancet。

　　二、器官、组织

　　有了临床表现，人类对于疾病的研究就可以判断是哪个器官出问题了，疾病的发病部位是哪里，很多疾病都是有理可循的。

　　这里，创新点主要是寻找新的器官组织病理改变，或者已知疾病器官组织的新的改变类型。比如IgG4相关性疾病，在影像学上跟肿瘤类似，很容易误诊为肿瘤，当手术治疗时才发现不是肿瘤。IgG4在某些器官组织的累积是研究的点。

　　红斑狼疮肾病，红斑狼疮是自身免疫病，免疫系统攻击自身细胞。肾脏发生损伤是其一个后果。不过，这些都是已知的。如果您能发现红斑狼疮病人有其他的器官或组织损伤，别人没有报道过，且您能够证明其损伤与红斑狼疮相关，那么就是创新了。

　　这些都是已经研究过过的，如果你能发现红斑狼疮病人有其他的器官或组织损伤，没有其他人报道过，但你能证明其他器官损伤和红斑狼疮，那这就是创新实验了。

　　总结：这个层次。疾病相关器官组织改变，发现新的疾病相关器官组织或已知疾病器官组织与以往不一样的改变，为创新。

　　三、细胞

　　讲座中，这个层面包含两点。1、什么细胞参与疾病发生发展。2、这个细胞疾病与正常怎么不一样(改变类型)。

　　一小块组织中，包含的细胞类型多种多样。

　　1、发现疾病相关新的细胞类群。这个方面案例就多了。单拿肿瘤来说。比如肿瘤干细胞的发现，到目前为止还是热点。肿瘤血管，肿瘤存活和治疗的双刃剑。肿瘤相关成纤维细胞，肿瘤微环境。肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤免疫，肿瘤免疫微环境，现在的热点。再比如，癫痫，常规的是认为神经元异常放电。现在认为，神经胶质细胞参与到癫痫发病中。而且神经胶质细胞免疫改变是癫痫发病的原因之一。前面说抑郁症现在发现跟免疫相关。您要是做抑郁症研究的，是否想到抑郁症中神经胶质细胞的免疫改变呢。

　　2、疾病相关细胞改变类型。还拿肿瘤说事。肿瘤研究一开始是研究肿瘤恶性增殖，增殖为改变类型。后来临床上发现肿瘤转移是可怕的。肿瘤细胞EMT改变被挖掘出来。现在，肿瘤细胞自噬改变，肿瘤细胞代谢改变，等等。都属这个范畴。现在翻译调控是splicing之后又一个新的科研热点。不管您研究啥疾病，看看您研究的疾病是否与这些热点相关(不过，这些热点与前面自噬、代谢啥的不同，需要有明确相关基因)。

　　总结：1、新的疾病相关细胞的发现。2、已知疾病相关细胞新的改变类型的发现。

　　四、基因

　　人的基因少说两万多个。对于一个疾病，相关基因有多少，除了单基因遗传病，其他疾病，没有人可以打包票说知道的很清楚。

　　现有疾病研究，其实大量的创新性就源于这个层次。

　　比如肿瘤，对于不同的疾病细胞探讨什么新基因参与。肿瘤细胞自身，啥基因调控增殖凋亡。啥基因调控EMT。肿瘤血管，啥基因调控血管内皮的活化。肿瘤免疫，啥基因调控免疫抑制，即使已经清楚的PD-1，PD-L1。啥基因在肿瘤细胞内调控了PD-L1的上调表达。啥基因在免疫细胞内接收PD-1的信号，通过啥路径终导致免疫细胞抑制。

　　这里说的创新，一定是基因发挥的功能，在研究细胞类型上，细胞改变类型上，还没有人研究过。

　　总结：在我研究的疾病细胞类型，改变类型上寻找一个没有报道过的新功能基因(如果该基因在这个疾病中没有报道过，那是好)。

　　五、机制

　　这是比较容易混淆的一个点，基因的临床相关性和基因功能都是被报道过的，如果换一个下游信号通路的话，这算是一种创新吗。

　　1、算。不过，如果只是分子相关性的论证，发小文章可以，申请国自然，创新性就不够了。

　　2、如果有数据的话，就已经初步证明，研究内容写什么呢，临床相关性和功能已经有人报道过了。

　　3、直接互作机制论证。这个很厉害，直接互作机制是10分以上杂志对机制论证严谨度的要求。不过，这类创新，一般是科学口的项目

　　4、机制新的细分方向。基因的临床相关性，功能都有人报道了。比如，A基因在肺癌癌组织中高表达，A基因在肺癌细胞中干扰后抑制增殖。我的研究发现，A基因可以促进无氧酵解。别人没有说过这个基因与无氧酵解相关。OK，机制上深入了。其实，创新点在于这个基因可以调控无氧酵解，作为科学口项目都可以了。不过，作为临床口项目，标书撰写中一定是A基因通过无氧酵解调控肿瘤代谢促进肺癌细胞恶性增殖的研究。不过，这里有个情况，A基因虽然在肿瘤中没有报道过跟无氧酵解相关，但是在其他疾病中报道过了。这个算创新性吗。答案是，算，不过A基因与无氧酵解相关是报道的，无氧酵解与肿瘤是报道的。创新性小了点。如果，这个细分机制与肿瘤的相关性，没人报道过，就如当初把自噬跟肿瘤扯上关系，那就好了。

　　总结：机制上的创新性是复杂的，也是评审专家容易混淆的地方。先评估创新点是否满足国自然的要求，如果合适的话，在标书撰写中一定要描述好。因为课题创新性好的，也是明显的是基因的创新性，一旦基因在疾病中被报道了，为了避免误导专家，一定要把自己的创新度都标出来。

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