酒精依赖的磁共振波谱研究进展

　　酒精依赖的磁共振波谱研究进展

　　杨岭 徐佳兵 侯超 周旭辉

　　【摘要】在过去10年中，随着磁共振波谱在物质滥用领域的发展，越来越多的研究者运用这些技术以探讨酒精成瘾的神经生物学机制。本文对酒精依赖患者的磁共振波谱主要研究进展进行了总结，现有研究结果证实了酒精依赖对大脑神经结构的多重影响。这些研究发现将为揭示酒精依赖的神经生物学机制提供更多的证据支持，为酒精依赖的早期诊断、治疗及预防提供理论依据。

　　【关键词】磁共振波谱;酒精依赖;神经生物学

　　【中图分类号】R749.6+2【文献标识码】A【文章编号】1673-2952( 2018) 05-0816-04

　　饮酒是全球范围内导致死亡、伤残和疾病负担的主要原因之一。国内流行病学调查表明，中国的酒精饮料消费增长速度居世界首位，同时酒精相关精神障碍患病率也在迅速上升…。酒精具有神经细胞毒性作用，长期大量使用能引起神经心理认知功能损害。然而，慢性酒精使用往往首先导致酒精依赖者脑功能和脑结构出现不同程度的损害，之后才会由于脑损害而表现外在的认知功能发生变化。因此，早期的脑功能组织损伤检查对于酒精依赖患者而言具有重要的意义。

　　磁共振波谱( Magnetic Resonance Spectrum，MRS)通过对活体组织特定代谢物的化学成分及含量的测量，显示大脑代谢情况的改变。由于MRS可以在人脑尚未出现形态学异常时即检测到代谢异常，并且能够无损伤地动态观测，为临床早期发现和诊断疾病、进一步研究发病机制提供了技术手段。本文主要总结了酒精依赖患者的磁共振波谱研究进展，为揭示酒精依赖的神经生物学机制提供更多的证据支持。

　　一磁共振波谱的研究原理及主要指标代谢物

　　MRS的理论基础是利用原子核化学位移和原子核自旋耦合裂分现象来进行观测。临床上MRS主要工作方向之一就是对大脑的代谢化合物进行分析，利用波谱峰的高度和宽度计算峰下面积，而该面积与所测的代谢产物的含量成正比。酒精依赖患者的MRS研究也是利用测量脑内代谢物的含量，观察酒精对大脑神经生化的影响，以下是脑内主要指标代谢物的介绍。

　　1 N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)

　　在磁共振光谱中观察到的共振峰是在2.02ppm，是在抑制水质子谱中突出的信号。较低浓度的NAA已被解释为神经系统的损伤或神经元损失的征兆，其含量可反映神经元的功能状态，含量降低表示神经元受损，以及睡眠障碍和精神疾病。

　　2肌酸( Creatine，Cr)

　　共振峰是由肌酸和磷酸肌酸( Phosphocreatine)引起的复合峰，它们在3.03和3.94ppm处可以观察到。大脑Cr浓度的改变被认为反映线粒体功能障碍，以及脑能量代谢的变化。Cr在正常大脑中的浓度一般来说是比较固定的，用于磁共振波谱的相对定量分析，即代谢物峰下面积的比值，如NAA/Cr，Cho/Cr。

　　3胆碱( Choline，Cho)

　　是一种含胞质胆碱的化合物，主要由甘油磷酸胆碱和磷酸胆碱组成，在3.2ppm处可以观察到。大脑中Cho的浓度在髓鞘中较高，认为是脑肿瘤细胞密度的指标，并且可能作为胶质密度的标记物。低于正常Cho可能表明较少的膜周转、较低的胶质细胞活动，包括脱髓鞘反应。

　　4肌醇( Myo-inositol，MI)

　　峰的化学位移为3.56ppm。肌醇在脑内的确切作用尚不清楚，但被认为是胶质细胞增殖的标志物。此外，肌醇是一种参与调节神经元渗透压以及膜结合磷脂的代谢的糖。

　　5谷氨酸( Glx)

　　是南谷氨酸和谷氨酰胺两者紧密地共振在位于2.10和2.50ppm之间的峰2.40ppm处。由于脑中谷氨酸的浓度超过谷氨酰胺的浓度，因此谷氨酸信号通常会干扰谷氨酰胺的测量。谷氨酸能系统的异常功能与情绪障碍的病理生理学有关。由此推测酒精对大脑的神经毒性的作用也是基于Glx的兴奋作用。

　　6 7一氨基丁酸(gamma-aminobutyric Acid，GABA)

　　共振峰在3.03ppm。GABA是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。脑GABA浓度降低可能表明神经元功能障碍。

　　二酒依赖磁共振波谱的横向研究

　　研究酒精依赖和戒断的研究大多是横断面研究，也有不同饮酒模式下的对比。

　　1 与健康对照组对比

　　国外第一次MRS研究发现酒依赖个体与正常对照组相比NAA水平降低，并提示额叶皮层神经元损伤。此后大多研究报告显示酒依赖患者在额叶皮质和白质中的NAA水平较低，说明额叶易受到酒精滥用的影响。Bloomera等发现长期大量饮酒者正中矢状面的脑干、中脑及脑桥的体积明显缩小，NAA/Cr及Cho/Cr较正常对照组明显降低。Mason等的究显示，酒依赖患者枕叶皮质中NAA和Cho浓度无明显差异。Bartsch等也发现左侧小脑半球或近中额度无明显差异。然而，并不是所有研究都报告了额叶皮层NAA水平降低，这可能与MRS容易受到各种因素的影响，如个体之间的NAA绝对值差异较大，研究设备和扫描方法的不同等。总之，大多数与健康对照组相比的研究证实了酒精对大脑神经生化的影响，如神经元的减少，也发现了酒精影响的关键脑区，如额叶皮质、枕叶等，解释了临床上酒精依赖患者明显的情绪、冲动控制障碍，记忆力减退等问题出现的病理基础。

　　2饮酒不同模式下的对比

　　轻度饮酒定义为被定义为每月饮酒1~3次，每次饮酒量不超过20克纯酒精。重度饮酒被定义为每周饮酒，饮酒量大于40克纯酒精。豪饮则每次饮酒量大于60克纯酒精。

　　Durazzo等发现，与轻度饮酒者相比，在戒酒1周后酒精依赖者前额叶灰质体积减少，NAA和Cho浓度较低;但在顶叶灰质、额叶与小脑中以及枕叶皮层无差异。另一项研究发现，与轻度饮酒者相比，重度饮酒者脑白质谷氨酸的水平较低10]。临床发现戒断后1—14天，酒精戒断症状严重。与未戒断对照组相比，在戒断2周后酒精依赖患者大脑伏隔核的谷氨酸水平较高，自我报道对酒精的渴望较高㈨。这可能说明了谷氨酸参与了酒精的戒断反应，与戒断后渴求有一定的联系。

　　不同饮酒模式下的对比也不难看出，随着饮酒量的增加，酒精对大脑影响也越来越严重。酒精的戒断反应也可能与脑内化合物代谢水平的变化有关。

　　3吸烟或不吸烟的酒依赖患者的对比

　　酒精和尼古丁的戒断会加重戒断症状，故吸烟在治疗酒精依赖中的作用很重要。吸烟与不吸烟的酒依赖患者对比，吸烟的酒依赖患·者额叶灰质中Cr水平显著降低。一项酒精依赖患者枕叶皮质GABA浓度的MRS研究发现，在不吸烟的酒依赖患者戒断一周后GABA水平就恢复到正常水平，而吸烟的酒依赖患者在戒断4周后才逐渐恢复到正常水平。这些发现可能表明吸烟会使戒断一周的酒依赖患者的GABA水平升高。证明吸烟的酒精依赖患者在接受治疗时好能够戒烟。

　　三酒依赖磁共振波谱的纵向研究

　　不同戒断时间的酒依赖患者的NAA的变化似乎是不一致的。一些研究报告了经过l~3个月的戒断期NAA的浓度没有变化。而一项研究指出，在戒断周时NAA值增加。另一项研究发现，在经过1~3个月禁欲后小脑和额叶的Cho水平升高。表明大脑在酒精戒断后有恢复的可能性。

　　有关Cr的研究指出，在4~5周戒断的基础上与戒断一周的酒依赖患者相比，小脑幂上或幂下的肌酸值无明显变化。

　　在测量MI浓度的临床研究中发现，一项研究报道了早期戒断后酒依赖个体在额叶和丘脑灰质中的MI浓度升高，而其他研究均显示酒依赖者大脑MI水平正常或低于健康对照组，且早期戒断的高MI水平表明星形胶质细胞增生和/或渗透性变化[13-14]。

　　纵向MRS研究显示酒精戒断期间谷氨酸浓度变化的证据。据报道，酒精依赖者在断酒后第二天前扣带回谷氨酸水平升高;戒断两周后，谷氨酸浓度回落至之前水平[15]。同样，在戒断后4天和4周的酒精依赖者中，Umhau等比较了其前扣带回的变化，显示了谷氨酸/肌酸比值有增加趋势。上述研究表明早期戒断时谷氨酸水平升高，然后在正常水平之间上下波动。另有研究表示在早期戒断时(距后一次饮酒24小时)海马中谷氨酸含量的增加与谷氨酸代谢水平的升高有关。而在经过两周阶段后，NAA的含量在逐渐减少。而在动物模型中，酒精戒断时谷氨酸和谷氨酰胺的比率更高。因此有人提出戒断诱导谷氨酸神经毒性的假说[16]。上述这些研究表明谷氨酸与戒断反应必然存在着某种联系。

　　四磁共振波谱与酒精依赖的神经认知功能

　　现在使用酒精的神经化学方面的变化相对较为明确，但这些改变如何影响认知则知之甚少。Bartsch等两项研究采用神经心理测试来了解酒精使用者脑部化学浓度与注意力与之间的联系。其中一项研究报告，戒断后6—7周酒依赖者分泌NAA酶增加，伴随着注意力的改善。但认知功能与脑胆碱水平之间，或长期记忆，非语言和言语认知能力与NAA或Cho之间无相关性。Bendszus等发现在额叶白质和小脑的NAA缺乏，Cho和MI的水平降低与神

　　经认知和运动功能有关。总体上戒断后的酒依赖患者中NAA/Cho/Cr降低，在生物学上一般表示脑组织的代谢(细胞的损失)，自然也会影响到神经认知功能。鉴于神经心理测试与酒精依赖的MRS研究有限，今后研究要更多的了解这些关系，为临床早期诊断及时预防提供依据。

　　五小结和展望

　　目前，磁共振波谱作为唯一无创性的研究活体器官、组织代谢、生化变化及化合物定量分析的方法，为临床研究开辟了一条新的道路。近年来，有研究者使用磁共振波谱对酒精依赖临床疗效进行研究。戒断4天—4周的酒精依赖者的研究中显示，阿坎酸降低前扣带中谷氨酸/肌酸比值，而安慰剂治疗则导致谷氨酸/肌酸比值增加的趋势。这一发现表明，阿坎酸有可能通过调节谷氨酸水平的药理作用来辅助治疗酒精依赖，也从另一方面表明神经影像学也可以用来评估药物的的实际疗效。

　　尽管酒依赖是脑部结构和功能改变等许多综合因素共同造成的，磁共振波谱技术的特点使其在酒依赖的研究方面有得天独厚的优势。但目前酒精依赖的MRS研究也存在一些不足：①研究的样本量偏小，而且所选择的病例的滥用时限、戒断时间等不同;②所用的代谢物评价标准不同：大部分采用相对比值法，少部分采用绝对值法。此两点导致研究结论不同甚至矛盾;③技术方面受限：分辨率低，采集时间长等。这提示着我们未来的研究方向可能更倾向于临床大样本的收集，不断改进技术，建立统一标准，进一步规范酒精依赖磁共振波谱研究。

　　参考文献

　　1.周旭辉。我国酒精相关障碍的流行病学研究进展。中国药物依赖性杂志，2013; 22 (6): 416-418

　　2. Achtnichts L, Gonen 0, Rigotti DJ, et al.Clohal N-acet- ylaspartate concentration in benign and non-benign multiple sclerosis patients of long disease duration. European Journal ofRadiology, 2013; 82( 12): e848

　　3. YadavS K, KumarR,Macey PM, et al.Insular cortex metaholite changes in obstructive sleep apnea. Sleep, 2014; 37( 5): 951

　　4. Maltezos S, Horder J, Coghlan S, et al.Glutamate/glutamine and neuronal integrity in adults with ADHD:a proton MRS study. Translational Psychiatry, 2014;4(3)’e373.

　　5. Sung YH, Carey PD, Dan JS, et al. Decreased frontal N-acetylaspartate levels in adolesc,ents concurrently using both methamphetamine and marijuana. Behavioural Brain Research, 2013; 246 (1): 154-161

　　6. Kondo DG, Hellem TL, Sung YH, et al.Review: Magnetic Res onance Spectroscopy Studies of Pediatric Major Depressive Disorder. Depression Research and Treatment, 2011; 2011: 650450

　　7. Maddock RJ, Buonocore MH. MR spectroscopic studies of th brain in psychiatric disorders. Current Topics in Behavioral Neurosciences, 2012; 11: 199

　　8. Long Z,Medlock C,Dzemidzic M, et al.Decreased CJABA levels in anterior cingulate cortex/medial prefrontal cortex in panic disorder. Progress in Neuropsychopharmacology&Bio- logical Psychiatry, 2013; 44( 3): 131-135

　　9. Organization WH. Glohal Information System on Alc.ohol and Health. Substance Ahuse, 2015.

　　10. Ende G.Hermann D, Demirakca T,et al.Loss of control ofalcohol use and severity of alcohol dependence in non-treat- ment-seeking heavy drinkers are related to lower glutamate in frontal white matter. AL:oholism Clinical&Experimental Re-search, 2013; 37 (10): 1643-1649