多巴胺及其受体与学习记忆的研究进展

　　多巴胺及其受体与学习记忆的研究进展

　　唐李娟 张宗泽 陈婷 陈 畅

　　【摘要】多巴胺作为脑内重要神经递质，参与控制情绪、奖赏、运动、觉醒和认知等行为，近年来多巴胺在学习记忆等方面的调控作用受到广泛关注。本文综述了神经递质多巴胺、多巴胺不同受体信号通路及多巴胺神经元参与学习记忆的机制，为学习记忆等认知功能障碍的机制研究提供新思路，为多巴胺药物在认知领域的相关研究提供科学依据。

　　【关键词】多巴胺;学习记忆;受体;突触可塑性

　　【中图分类号】R749【文献标识码】A【文章编号】1673-2952( 2018) 05-0813-03

　　学习是指人或动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为的过程，记忆是指获得的信息或经验在脑内存储和提取的神经过程，学习和记忆是不同而又密切联系的神经生物学活动，有着十分复杂的生物学机制。1957年，Brenda和Milne，关于癫痫患者手术切除双侧颞叶对长期记忆影响的报道开启了现代记忆的研究，1971年位置细胞( place cells)和1 973年长时程增强(long-term potentiation，LTP)的发现，1 978年人类记忆障碍动物模型的建立，上世纪90年代神经影像学在脑活动研究中的应用陉等都在学习记忆研究中具有里程碑作用，但关于学习记忆的脑机制，目前研究仍未明确。近年研究表明，脑内重要神经递质多巴胺(dopamine，DA)及多巴胺Dl和D2受体在调控情绪、觉醒、运动、认知、学习记忆、奖赏等行为方面具有至关重要的作用。因此，本文拟从神经递质DA、DA受体、DA受体相关信号通路、DA神经元参与学习记忆的机制研究作一综述。

　　一多巴胺与学习记忆

　　学习和记忆是所有认知功能的基础。目前认为，与学习记忆相关的脑区包括额叶、颞叶皮质、海马、杏仁核、小脑、Meynert氏基底核及背侧纹状体等，它们分别在学习记忆过程中具有重要作用。通过对学习记忆的研究发现，学习记忆与中枢神经系统的突触可塑性以及脑内大量化学物质相关，如谷氨酸、乙酰碱能、五羟色胺、多巴胺(dopamine，DA)等。突触可塑性是学习记忆主要的神经生理学基础，而长时程增强和长时程抑制( Long term depression，LTD)是突触可塑性的两种主要表现形式，各种原因导致的中枢神经细胞可塑性改变会影响大脑的学习记忆功能。胆碱能与多巴胺能系统与学习记忆密切相关，两者之间相互影响共同参与认知过程，胆碱能神经元释放的乙酰胆碱可通过胆碱能受体调节多巴胺神经元的合成和功能，多巴胺也能通过调节乙酰胆碱含量影响认知功能。

　　DA作为中枢神经系统内与学习记忆及认知过程相关的重要神经递质，主要分布于中脑的黑质致密区( substantia nigra pars compacta，SNc)和腹侧被盖区( ventral tegmental area，VTA)。DA的代i射失常与多种神经性疾病的发生有关，在突触可塑性和学习记忆形成的调节系统中，多巴胺系统发挥重要作用口1。研究表明，DA通过快慢两种基本形式发挥节作用，多巴胺转运体(dopamine transporter，DAT)在DA代谢过程中具有重要作用，DAT在基底节区高表达，DA主要通过改变突触后谷氨酸反应信噪比介导行为发生快速改变;DAT在DA神经元其他靶区如前额叶皮质低表达，DA主要通过改变突触可塑性对已学习到的行为产生长期影响。Ventre-Dominey等在使用多巴胺替代治疗和使用深部脑刺激治疗的帕金森病人中研究发现，DA具有促进记忆保持的作用，场景记忆需要DA参与，阻断DA能神经元的突触传递能够抑制视觉空间刺激引起学习记忆形成的过程。

　　二 多巴胺受体及其相关信号通路参与学习记忆的机制

　　DA受体作为G蛋白偶联受体家族成员，具有典型的七次跨膜结构，通过偶联G蛋白激活或抑制第二信使，相应的分为多巴胺1样受体(Dl和D5)和多巴胺2样受体(D2、D3和D4)。Dl受体只表达在多突触后膜激活相关信号途径，而D2受体既表达在突触后膜激活多种信号通路，也表达在突触前膜控制多巴胺的合成和释放。本文主要讨论Dl和D2受体。

　　1 多巴胺Dl受体相关信号通路与学习记忆

　　多巴胺1样受体在脑组织广泛表达，在纹状体、伏隔核、尾状核、黑质致密部高度表达;在皮质、丘脑、苍白球中等表达;在下丘脑、隔区、海马呈低表达。正常情况下，适量的DA通过激活Dl受体活化经典的腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)/cAMP/PKA/多巴胺和cAMP调节的磷蛋白( dopamine and cAMP-regulated phosphoprotein of 32kDa.DARPP-32)通路，协同调节众多底物的磷酸化，从而引起长时程增强和改善认知功能。近年来，Dl受体在海马依赖的突触可塑性和海马依赖的记忆调节受到广泛关注。研究表明Dl受体通过改

　　变海马齿状回NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸受体)/AMDA比值调节突触可塑性，影响新物体识别记忆;NMDA受体依赖的新配对联想记忆，也需要在围记忆编码期激活海马D1受体。Furini等[12]在脑立体定位下大鼠海马CA1区分别注射SCH23390、PKA拮抗剂、PKC拮抗剂，大鼠出现长时间记忆障碍;联合注射PKA激动剂或PKC激动剂可逆转SCH23390引起的记忆减退，提示Dl受体通过AC/cAMP/PKA途径调节转录因子环磷腺苷酸效应元件结合蛋白( cAMP response-element binding protein, CREB)，改变海马兴奋性和LTP，诱导突触可塑性和记忆编码阈值改变，调控学习记忆。但Gangarossa等[13]研究表明，重复、间断给予Dl类受体激动剂SKF81297引起哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路过度活化，海马齿状回LTP钝化，导致长时间再认记忆障碍。近年将功能影像学技术用于人类，研究结果揭示工作记忆与前额叶多巴胺能系统相关[14]，前额叶与学习记忆等多种认知功能相关，前额叶皮质通过Dl受体对工作记忆的调节遵循倒U理论，适宜的工作记忆表现需要合适浓度的多巴胺，过高、过低将会影响工作记忆任务。Zarrindast等研究表明，激活D1受体可以改善东莨菪碱所致记忆减退，其可能与DA信号通路激活后乙酰胆碱表达增加有关。这些研究表明，Dl受体可以通过AC/cAMP/PKA等信号通路调节CREB、mTOR等的表达影响LTP，对学习记忆起调节作用。

　　2 多巴胺D2受体相关信号通路与学习记忆

　　与Dl受体比较，D2受体在中枢表达具有局限性。D2受体主要表达在纹状体、外侧苍白球、伏隔核、杏仁核、大脑皮层、下丘脑、垂体。D2受体可以通过cAMP依赖和非cAMP依赖途径发挥作用。cAMP依赖的DARPP-32磷酸化作用在30min内达到高峰后消退，介导快速、短效的作用;非cAMP依赖途径中，D2/Akt/GSK-3/B通路在急性和慢性高多巴胺条件所致行为改变发挥重要作用10]。激活Akt调节mTOR活性以调节突触形成和认知过程;相反，Akt失活使GSK3的两种形式活化(GSK3a佃)，GSK3p活性增加导致认知功能障碍。激活D2受体使GSK3p活化促进LTD，需要共同激活功能性五羟色胺1受体[15]。Etter等研究表明突触前D2受体通过反馈调节控制海马多巴胺水平及通过Dl受体作用控制海马功能，突触后D2受体通过Akt/GSK通路控制海马苔藓纤维细胞活性，调节海马齿状回细胞突触抑制影响相关记忆调节。Rocchetti等通过D2受体基因敲除和D2受体药物阻断小鼠模型研究表明，DA通过D2受体调节颞叶海马LTP和LTD以及空间和再认学习记忆，特异性敲除突触前D2受体影响LTD表达及空间记忆，但对LTP表达无影响。D2和D3受体在跨膜区域有75%同源性，近来研究表明，D2受体通过腹侧海马多巴胺一乙酰胆碱交互作用参与学习记忆，D3受体拮抗剂能通过增加前额叶皮质乙酰胆碱释放及激活海马CREB信号通路改善认知功能而有望成为改善神经精神疾病认知功能的潜在药物。综上，D2受体可以通过多种信号途径影响突触可塑性，调节学习记忆。

　　三多巴胺神经元参与学习记忆

　　DA神经元合成的DA沿中脑皮质束或中脑边缘系统束输送到前额叶皮层、海马、伏隔核、腹侧纹状体等部位，哺乳动物中，这部分神经元投射轴突到大部分脑区，参与控制运动、情感、认知等多种功能‘3]。光遗传学广泛应用于神经科学领域，Takeuchi等[19]通过光遗传学研究发现，日常经验记忆的调控在事件发生前后一段时间而非局限于发生即刻，新奇环境刺激对于记忆的巩固主要与蓝斑投射到海马的多巴胺神经元而非腹侧被盖区投射到海马的神经元相关，说明，蓝斑多巴胺神经元调节编码后记忆增强可能与海马多巴胺共释放有关，McNamara等[20]研究表明，空间探索学习激活中脑多巴胺神经元促进海马新编码记忆的再激活，改变学习记忆-:r为。以上研究表明，多巴胺神经参与学习记忆调控

　　DA通过激活不同受体信号影响学习记忆等高级脑功能。本文回顾了神经递质DA、多巴胺不同受体信号通路、多巴胺神经元参与学习记忆的机制，随着功能影像学及光遗传学等的发展，DA在学习记忆等认知方面的调控机制将会更加明朗，通过其研究将为认知功能障碍疾病的防治提供新的思路。学习记忆受多种神经递质共同调节，不同神经递质的相互作用在疾病发病机制及相关药物的临床应用显得尤为重要，今后的研究中，多巴胺与胆碱能系统、

　　多巴胺与其他单胺类神经递质的共同作用，进一步探讨其与学习记忆相关脑区的具体关系，为多巴胺相关药物的临床应用提供科学依据。

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