双相情感障碍冲动攻击行为相关基因研究进展

　　双相情感障碍冲动攻击行为相关基因研究进展

　　胡 伟 邹韶红 佟钙玉 张 义

　　【摘要】本文通过文献资料法，综述近年来国内外对双相情感障碍冲动攻击行为相关基因的研究进展，以期对今后进一步开展双相情感障碍冲动攻击行为相关基因研究提供参考信息。目前发现双相情感障碍及冲动攻击行为均与遗传因素相关联，但针对双相情感障碍的冲动攻击行为相关基因的研究还比较少。冲动攻击行为是双相情感障碍的一个显著症状，探究双相情感障碍冲动攻击行为的相关基因在病因学、预防学、治疗学上都将具有重要的理论和现实意义。

　　【关键词】双相障碍;攻击行为;基因

　　【中图分类号】R749.4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-2952(2018)05-0781-04

　　双相障碍( Bipolar disorder，BD)指临床上既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍，其终生患病风险在0.3 010—1.5%之间，平均起病年龄为17岁。双相障碍约占精神科临床情感障碍的50%，是当今全球面临的主要精神卫生问题之一。双生子与家族研究发现，单卵双生子共患双相情感障碍的几率为80%;异卵双生子共患双相情感障碍的几率为24%。双相I型障碍患者的一级亲属，出现双相I型障碍(4%~20%)和双相Ⅱ型障碍(1%~5%)的几率升高。这些都是双相情感障碍具有遗传倾向的强有力证据。冲动攻击行为是双相障碍显著症状之一，有冲动攻击行为的双相障碍患者易出现自伤、自杀、暴力行为，甚至犯罪行为。研究显示自杀、吸毒、暴力行为、反社会人格障碍等冲动行为具有一定的遗传性，表明双相障碍冲动攻击行为与遗传因素相关。

　　一五羟色胺(5-HT)系统相关基因

　　冲动攻击行为与中枢神经递质功能紊乱有关，尤其与5-HT系统关系密切。Savitz等[a 3发现双相障碍患者的攻击行为与大脑前额叶皮质5-HT能神经元较少有关。多项研究均发现大脑5-HT水平的耗竭与冲动行为相关，脑脊液中5-HT浓度低者易出现暴力攻击行为，这证实了5-H T含量对冲动行为有调控作用，其含量越高，个体抑制冲动行为的能力越强。

　　1五羟色胺转运体(5-HTT)基因

　　5-HTT在调控情感和行为的皮质和边缘结构中含量特别丰富，可通过增加突触前膜5-HT的摄取而抑制5-HT能的传递，对突触间5-HT水平的精确调节起关键作用。Frankle对具有冲动、敌对人格特质和暴力攻击行为的个体进行研究，发现这一群体的前额叶扣带回皮质5-HTT的利用率显著下降，证实了5-HTT在暴力攻击行为中的重要作用。人类5-HTT基因位于17qll-12。5-HTT基因启动子(5-HTTLPR)是5-HTT表达和摄取的主要渊控者，5-HTT基因启动子区域存在S/S、S/L和L/L三种基因型，目前已有多项研究表明S基因( S/S,S/L)与冲动攻击行为相关。Zalsman( 2007)和Lee( 2003)等的研究都显示5-HTTLPR基冈多态性与冲动行为的相关。Reuter等(2007)的研究证实中枢神经系统五羟色胺能低下与冲动行为相关，血小板MAO的低活性和5-HTTLPR的S等位基因是5-HT功能低下的两个标志，且两者间有协同作用。ReifA等51发现5-HTTLPR基因短片段(S)等位基因频率较高的人群，若在儿童期历过严重精神创伤或长期生活在负性环境中，成年后易H{现暴力攻击行为。

　　目前对5-HTTLPR基因多态性与冲动攻击行为的关联研究主要集中在物质滥用、神经症、严重抑郁症及犯罪人群，缺乏对双相情感障碍患者的研究。

　　2五羟色胺受体基因

　　5-HT受体是神经递质受体中复杂的家族之一，可分为7大类，14个亚型，不同的受体分布于不同区域，5-HT通过其多种受体发挥多种功能，如阻止5-HT释放、传递信号到突触后膜、调节SPHT的产生等，从而发挥不同的神经调节功能。Sawiniec等( 2007)的研究证实5-HTIA受体基因C(一1019)单核苷酸多态性增加了冲动行为的风险性，G等位基因可能增加攻击行为的风险。Nomura等(2006)的研究显示5-HT2A受体基因G-1438A等位基因与冲动行为相关。Z alsman等研究发现5-HT2A受体基因102T/C的多态性与低冲动攻击行为相关。Ciegling等(2006)发现5-HT2A受体基因单核苷酸多态性和攻击、愤怒行为相关，且rs6311位点CC型纯合子与愤怒和攻击行为明显关联，5-HT2A受体基因可能修改了攻击行为的表型。Soyka等( 2004)研究发现5-HTIB受体基因861C等位基因频率低下与酒精依赖患者的反社会行为有显著的相关性。Stoltenberg等研究发现5-HTIB受体基因( rs6296)与冲动相关。Zouk( 2007)发现5-HTIB受体基因启动子区域的A-161T多态性与个体冲动行为相关。Bevilacqua等研究发现冲动的产生与5-HTR2B R388W、5-HTR2B Q20*可能关联，冲动的产生与5-HT2B受体基因中的一个终止密码子的突变相关(等位基因频率>0.1%)。现有研究多集中在5-HTIA、5-HT2A、5-HTIB、5-HT2B受体基因，且大多得到阳性结果。但目前少见双相情感障碍冲动攻击行为与上述基因的关联研究。

　　3 色氨酸羟化酶( TPH)基因

　　TPH能催化L-色氨酸转化为5-HT，是5-HT合成的唯一限速酶。TPH活性的高低决定了5-TH合成的效率，TPH有两种亚型，即TPH1和TPH2。rrPHl基因位于llp14-15.3，包含11个内含子，主要表达于松果体和外周肠嗜铬细胞。目前已有多个研究表明TPH1基因7号内含子A218和A779C多态性与不同程度的暴力攻击行为相关，基因型AA与较高水平的冲动攻击行为相关，基因型CC与程度较弱的攻击行为相关。其中Galfalvy等(2009)的研究显TPH1的7号内含子A218多态性的AA等位基因与冲动行为相关，Keltikangas等(2007)的研究认为TPH1基因7号内含子A218和A779C多态性的A/A单体型能够预测暴露于儿童期负性环境中的个体在成年后具有较高的冲动行为水平。TPH2基因位于12q21.1，包括11个外显子，主要表达于脑。目前已有动物实验( 2005)发现TPH2基因C1473G多态性与冲动行为相关，CC纯合子基因型携带鼠脑中的TPH活性及攻击水平显著高于G等位基因携带鼠。

　　目前对冲动攻击行为与TPH基因关系的研究存在研究结果不尽一致的问题，今后需进一步在研究对象的选择及研究的方法学方面进行必要的统一。

　　二多巴胺系统相关基因

　　1 多巴胺转运体(DAT)基因

　　Adriani等(2009)通过动物实验使大鼠的DAT基因过表达，发现DAT过表达组大鼠冲动水平增加。多巴胺转运体1( DATl)基因位于5p15.3，其端的非翻译区包含40个碱基对，目前对于第9，10重复片段研究较多。其中Lee等(2007)发现10重复片段与冲动行为相关，而未发现9重复片段与冲动行为的相关性。Cornish等(2005)发现携带10/10纯合子重复片段的个体的冲动水平较高。对多巴胺转运体基因的研究目前仍然是一个热点。

　　2 多巴胺受体( DRD)基因

　　目前已经分离出五种多巴胺受体，根据它们的生化及药理性质，可分为D I (Dl、D5)和DⅡ(D2、D3、D4)两类受体，多巴胺受体(DRD2、DRD4)基因先后被研究报道。DRD2基因位于llq22—23。White等(2009)研究了DRD2基因C957T多态性与冲动行为的相关性，结果发现携带957C纯合子的个体在急性心理应激下冲动水平增加。，Colzato等发现携有DRD2基因C957T多态性的TT基冈纯合体的个体易表现出异常的冲动性。Eisenherg( 2007)及Esposito-Smythers( 2009)等均发现携带Al等位基因的个体比不携带者有更高的冲动水平;Limosin等( 2003)的研究显示携带Al等位基因的个体与低冲动水平相关。DRD4基因位于llp15.5。Munafo等( 2008)发现DRD4基因C-521T多态性与冲动行为相关。近年Buc,hmann等…研究发现携带VNTR等位基因7重复片段的DRD4基因型个体且其母亲产前有应激的，在成年期会出现更多的攻击行为。以往的研究结果也显示DRD4基因多态性7重复片段与高水平冲动行为相关。虽然已有较多多巴胺受体基因与冲动攻击行为的关联研究，但在样本选择上更多偏向于精神分类症、暴力犯罪方面。

　　三儿茶酚胺降解酶基因

　　1 单胺氧化酶( MAO)基因

　　单胺氧化酶( MAO)为一类黄素依赖性蛋白，参与脑内单胺类(5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素)递质的降解过程，其基因多态性可影响MAOA的活性和功能。MAO有两种亚型，即MAOA和MAOB，这两种亚型酶分别由不同的基因编码，作用于不同的底物。 MAOA主要位于外周器官，MAOB主要位于大脑和基底节，与攻击性行为关系密切的是单胺氧化酶A。单胺氧化酶A基因位于Xp11.23-11.4。早期的动物实验( 1995)表明MAOA基因敲除小鼠大脑中5-HT、DA和NE浓度升高，个体表现出较强的冲动和攻击行为。近年Naumenko等(2013)的动物实验也证实了剔除MAOA基因的幼鼠成年后表现出攻击行为。Pavlov等报道携带低活性的MAOA等位基因者更易出现攻击行为，这之前也有类似的报道。Zalsman等的研究表明低活性MAOA基因型与自杀倾向有关。国内刘亚鹏等( 2014)发现携带低活性MAOA基因型儿童更易出现违抗行为和同伴攻击。另有张芸等1研究发现经历虐待后的低活性MAOA基因型青少年会表现出更多的反社会行为或品行障碍，而MAOA的高活性起保护作用。Cicchetti等研究发现在对抗童年期虐待经历所造成的攻击行为方面，较高活性的MAOA等位基因有保护作用。Stoltenberg等研究显示MAOA基因启动子区域可重复序列多态性( MAOA-uVNTR)与冲动相关。早期Zalsman等(2005)通过对98名高加索男性精神病患者的脑脊液进行研究发现，MAOA-uVNTR和暴力攻击行为相关。Caspi等(2002)发现MAOA-uVNTR较低的表达与具有早期受虐史男性的冲动攻击行为相关，后来的研究均支持这一发现。早前郭建雄等( 2009)的研究显示MAOA基因T1460C多态性与具有攻击行为的男性精神分裂症患者相关联，其等位基因可能增加患者攻击行为的风险。另外，Sjoberg等(2007)在对女性犯人的横断面调查研究中发现MAOA基因启动子区域(MAOA-LPR) 4-重复序列长片段等位基因与社会心理负性事件背景同时存在导致了暴力犯罪行为的发生。

　　2儿茶酚胺氧位甲基转移酶( COMT)基因

　　COMT在儿茶酚胺类递质代谢过程中通过甲基化降解儿茶酚胺。COMT基因位于22q11.2。目前发现COMT基因编码区至少有8个单核苷酸多态性变异，研究较多的是COMT基因第3外显子区G1947-A单核苷酸的多态性，该处单核苷酸置换导致其所表达蛋白的第158号缬氨酸( Val)被甲硫氨酸(Met)替代。多数研究显示在三种基因型Met/Met、Val/Val和Val/Met中，低活性COMT纯合子等位基因(Met/Met)可增加暴力攻击的风险性，而高活性COMT纯合子等位基因( Val/Val)则存在保护作用。Paloyelis等的研究就显示COMT基因Va1158Met基因型预测冲动行为。早期Han等(2006)的研究显示在精神分裂症患者中COMT基因Va1158Met基因型与冲动攻击行为关联，Golimbet等(2007)的研究也表明在女性人群中携带Met/Met等位基因的个体具有更高的冲动性。然而Kulikova等发现携带Val/Val基因型的女性有更高水平的身体攻击，Wagner等也发现携带Val/Val基冈型的边缘型人格障碍女性更易出现冲动攻击行为。另外，Pap等[15]研究发现COMrr基因( rs933271，rs740603)与重度抑郁症冲动相关，王美萍等( 2010)研究发现COMT基因rs6267多态性与男性青少年攻击行为相关。

　　虽然近年来对儿茶酚胺降解酶’MAOA基因及COMT基因与冲动攻击的关联研究是一个热点，但对COMT基因与双相情感障碍冲动攻击行为的相关研究很少，这方面的工作亟待加强。

　　四脑源性神经营养因子( BDNF)基因

　　BNDF是神经营养因子家族中的重要成员之一，在神经元发生、分化、成熟以及突触连接与神经元的修复过程中起重要作用，这些过程均与情感障碍的突触可塑性假说有关。另外，BDNF及其受体主要在海马、杏仁核、下丘脑、中脑和大脑皮质表达，而这些功能区与情绪调节有关。BDNF基因位于。

　　Chan等的动物实验发现敲除BDNF基因小鼠个体表现出较高的冲动水平。Hill等(2009)发现具有高冲动水平人格特质个体的眶额叶皮质体积减小，而眶额叶皮质体积减小与BDNF基因的变异有关。Wagner等发现BDNF基因Va166Met多态性与严重生活事件(身体虐待、强奸、儿童性虐待)交互作用于冲动性攻击。目前对于冲动攻击行为相关基因的研究主要涉及

　　五羟色胺系统相关基因、多巴胺系统相关基凶、单胺氧化酶基因、儿茶酚胺氧位甲基转移酶基冈、脑源性神经营养因子基因等，另外也有研究开始关注催产素及催产素受体基因、一氧化氮合酶基因、肿瘤坏死因子基因、精氨酸加压素受体基因等新的候选基闪。整体来看现有的研究对双相情感障碍患者的冲动行为与相关冲动攻击行为候选基因的关联研究还不多见。当前的研究虽取得了一些发现，但仍有许多不足，如作用机制仍不太明确，有的研究并未出现预期结果等，很多研究结论不能得到后续验证。其原因可能有样本量不足、研究方法的不同、表型存在多基因决定性、遗传异质性、以及与个性特质、环境因素关系密切等，因此在未来的研究中应尽可能地加大样本量，完善设计，从基因与基因、基因与环境交互作用等，多维度、多因素进行探究，逐步阐明遗传因素对双相情感障碍冲动攻击行为的影响。

　　参考文献

　　1.马辛，施慎逊，许毅，等。精神病学。人民卫生出版社，2014年10月第2版.

　　2. Kendler KS, Aggen SH, Czajkowski N, et al.The structure of genetic and environmental risk factors for DSM-IV person-ality disorders. Arch. Gen. Psyc.hiatry, 2008; 65: 1438-1446

　　3.周建松，王小平，李凌江。五羟色胺系统与攻击行为。国际精神病学杂志，2005;32( 03)：174-177

　　4] Savitz JB, Drevets WC. Neuroreceptor imaging in depression. Neurohiol Dis.2013; 52: 49-65

　　5. ReifA, ROsler M, Freitag CM, et al. Nature and Nruture Predispose to Violent Behavior Serotonergic Cenes and Adverse Childhood Envi- ronment.Neuropsychophamaeology, 2007; 32 (11): 2375-2383

　　6. Zalsman G, Patya M, Frisch A, et al.Association of poly- morphisms of the serotonergic pathways with clinical traits ofimpulsive-aggression and suicidality in adolescents:a multi-center study. World J Biol Psychiatry, 2011; 12( 1): 33-41

　　7. Stoltenherg SF, Christ CC, Highland KB. Serotonin sYstemgene, polymorphisms are associated with impulsivity in a context dependent manner. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychia-try, 2012; 39 (1): 182-191

　　8. Bevilacqua L,Doly S,Kaprio J,et al.A population-specific HTR2B stop c.odon predisposes to severe impulsivity. Nature,2011; 470 (7334): 424

　　9. Colzato LS, Van den Wildenberg WP, Van der Does AJ, eta1. CJenetic markers of striatal dopamine predict individual dif- ferences in dysfunctional, hut not functional impulsivity. Neu- roscienc.e, 2010; 170 (3): 782

　　10. Buchmann A, Zohsel K, Blomeyer D, et al. Interaction hetween prenatal stress and dopamine D4 receptor genotype in predicting aggression and cortisol levels in young adults. Psy- chopharmac.ology, 2014; 231( 16): 3089-3097

　　11. Pavlov KA, Chistiakov DA, Chekhonin VP. t.enetic determinants of aggression and impulsivity in humans.J Appl CJenet.2012; 53(1):61-82

　　12.张芸，明庆森，朱熊兆，等。单胺氧化酶A基因多态性与儿童期虐待对青少年攻击行为的影响。中华精神科杂志，2014; 47 (2): 84-89