惊厥疗法在抑郁症治疗中的应用进展

　　惊厥疗法在抑郁症治疗中的应用进展

　　王健， 姜玮z 任艳萍2 马 辛2

　　【摘要】惊厥疗法在精神疾病治疗历史上占有重要地位，从初的药物诱发患者癫痫发作，到使用电刺激及磁刺激诱发癫痫发作，惊厥疗法在安全性和有效性方面一直不断发展完善，本文对惊厥治疗抑郁症的发展进行综述。

　　【关键词】惊厥治疗;电惊厥治疗;磁惊厥治疗;抑郁症

　　【中图分类号】R749.05 【文献标识码】A 【文章编号】1673-2952( 2018) 05-0778-04

　　一惊厥疗法的发展史

　　惊厥疗法早起源于十六世纪，使用樟脑引起患者癫痫发作治疗狂躁。此后，此种研究陆续见于报道。1934年，Meduna医生尝试使用樟脑来治疗精神分裂症患者。他注意到，已故癫痫患者的大脑具有小胶质细胞和星形胶质细胞增生，这与精神分裂症患者脑部改变完全相反。这一发现让他进一步得出假设，在癫痫和精神分裂症两种疾病之间可能存在生物拮抗作用，因此，通过诱发癫痫治疗精神分裂症可能有效。此假说到了当时流行病学调查结果的支持，表明精神分裂症和癫痫很少同时发生，即便同一个人，伴有癫痫的精神分裂症患者症状较不伴有癫痫的患者更轻微心1。

　　Meduna尝试给患者注射癫痫患者的血液诱发癫，但没有成功。他通过给患者接种樟脑油诱发癫痫成功治疗了首例紧张症患者。到1934年底，他一共有效治疗了26例患者。因戊四氮有更高的溶解度和作用速度，Meduna尝试用戊四氮代替樟脑油，尽管取得了令人鼓舞的成果，但因樟脑油和戊四氮诱发癫痫发作会导致患者经历严重和持久的惊恐发作，促使他寻找新的方法口。

　　在相同的历史背景下，Cerletti医生自1931年以来一直研究如何使用对中枢神经系统不具有毒性的化学物质来诱发动物癫痫发作。1933年，生理学家Viale建议使用电能来诱发狗癫痫发作。同年，Cerletti开始用狗做研究，虽然他发现电能能够安全地诱发狗癫痫发作，但电极安放位置(嘴和直肠)经常导致狗死亡。1935年，Cerletti与他的同事Bini合作开展研究。Bini组装了一个带变阻器的装置，通过它可以控制和分配电压及持续时间。此外，Bini认识到以前使用的电极安放位置(口和直肠)干扰心脏电活动，会导致动物死亡，因此，他建议将电极放置在头骨口1。

　　1938年，Bini和Cerletti对一例有妄想的患者进行了首次电惊厥治疗( electror,onvulsive treatment，ECT)。经过11次ECT后，患者完全康复。Cerletti和Bini向皇家医学院提交了这一案例，并由Bini在1939年举行的第三届神经科学大会上进行了报告。这种革命性的技术很快就蔓延到欧洲。此后，ECT因安全有效且容易操作，快速取代了药物致痫的方法。但是，在癫痫发作期间仍然存在骨折风险。在四十年代，研究人员开始使用箭毒避免肌肉收缩所致的骨折(改良ECT), 1951年引入琥珀酰胆碱，在使用过程中发现其具有诱导神经肌肉阻滞的作用，产生窒息感。因此又尝试在使用神经肌肉阻滞剂之前给患者静脉注射巴比妥酸盐进行麻醉。自此，现代ECT诞生了。

　　二惊厥疗法的可能的作用机制

　　现有的惊厥疗法主要包括ECT和磁惊厥治疗 ( Magnetic Seizure Therapy，MST)。其中ECT自 1930。开始被用于治疗精神疾病，尤其是治疗严重及难治性抑郁症，甚至被有些学者誉为治疗抑郁症的 金标准MST尚处于早期临床研究阶段。

　　有关ECT的作用机制存在很多假说，如抗抑郁假说，抗精神病假说，抗癫痫假说，抗紧张症假说，神经递质假说，神经内分泌假说，神经营养假说等。其中被广泛接受的主要包括抗癫痫假说及神经营养假说。

　　抗癫痫假说来源于在ECT治疗中，癫痫阈值增加、发作后抑制指数及脑电图的慢波活动增加与抗抑郁的疗效相关。在神经影像学研究中，脑部血流灌注减少，代谢降低，抑制性代谢产物增加支持ECT的抗癫痫理论。SPECT研究显示在顶颞叶皮质的血流量减少。PET研究的结果并不十分一致，有研究显示伴有精神病性症状的抑郁障碍患者在ECT治疗后膝下扣带回的代谢增强。其它研究发现前额叶代调十下降。在波谱研究中，发现枕叶皮层7一氨基丁酸( CJABA)浓度在ECT治疗后增高，这一结果支持之前发现，即ECT治疗后血清和脑脊液中GABA浓度增高。ECT治疗后脑代谢下降可能与大脑内的主要抑制性神经递质GABA浓度增加

　　有关。静息态功能核磁共振研究显示，严重抑郁患者ECT治疗后左背外侧前额叶功能连结下降，但此项研究结果有可能解释了抑郁症高功能连接假说，ECT治疗后脑网络功能连接可能下降。

　　神经营养假说来源于动物模型的分子和细胞学的研究证据，给予动物电击(electronic shock, ECS)后对神经存在短期和长期的营养作用。在给予一次ECS后，发现在海马部位神经营养因子，神经肽分子，转录因子和氧合酶2有所增加-Il]。经过多次ECS，此种效应持续时间更长[12]。这类研究的证据来源于海马的齿状回，并贯穿于动物的整个生命周期。在前额叶皮层、杏仁核和下丘脑也被观察到有神经营养的效果和细胞增殖。神经影像学研究中发现ECT治疗后脑区血流灌注增加、代谢增加及神经元标记物N-乙酰天冬氨酸(NAA)增加，支持神经营养假说。海马旁回及内侧前额叶在ECT治疗后血液灌流量增加，但右内侧前额叶脑血流量在ECT完成5天内并未显示增加，而是30天后才出现增加。

　　PET研究显示在内侧颞叶包括海马和海马旁回代谢增加，同时，ECT治疗可以增加双侧海马的体积及杏r核NAA的浓度ot4j。

　　总之，目前所确定的神经影像学研究发现均支持ECT的抗惊厥假说和神经营养假说。其中，抗癫痫模型的解剖重点主要在前额叶，神经营养模型的关注点是内侧颞叶。

　　ECT和MST同为惊厥疗法，二者的治疗机制是否相同仍是有待研究的问题。

　　三现代惊厥疗法

　　对于严重抑郁症，尤其是伴有自杀观念和行为的患者，ECT的抗抑郁效果和起效速度是其他干预措施无法比拟的，临床治愈率可达50 %～75%。但是，在ECT治疗后有37%的患者会在短时间内丧失方向感，41%会出现短期顺行性记忆受损和长期逆行性记忆受损。另外，自传体回忆的持续缺损也被报道过。29 %～55%诉持续存在的记忆丧失。这些症状会影响治疗效果，对患者的生活质量造成损害。除了认知方面的副反应，ECT还可能影响患者的心

　　血管系统，造成并发症。目前研究认为这些现象的出现与刺激电量、电极安放位置及患者的个体特征有关。近几十年，据此不断地改进ECT的安全性。例如电极位置从双侧电极过渡到右单侧电极、从正弦脉冲过渡到短脉冲，到现在的超短脉冲;改变电极配置，旨在针对前额叶结构的双额和电聚焦抽搐发作治疗都正在研究之中。

　　认知功能损伤是受关注的事情，尤其是逆行性遗忘。ECT应在充分评估风险和受益后实施。另外，由于历史上的滥用及误用，ECT治疗长期以来被明显的污名化了。这也是为什么虽然ECT很有效但终使用的并不多。

　　除ECT外，经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是唯一在临床上使用较广的非药物治疗方法。TMS于1985年首次创立，是一种通过磁刺激作用于大脑皮质的技术，具有无痛、无创，操作简便和安全可靠等优点。在随后几十年间，这种技术得到迅猛发展，应用于各种精神疾病的治疗，尤其是抑郁症。目前，TMS有三种衍生的主要模式：单脉冲、双脉冲和重复经颅磁刺激(repetitive TMS,rTMS)，其中rTMS的应用为广泛，被证实具有显著的抗抑郁效果且安全性较好。但对于严重的抑郁症和难治性抑郁症，多项系统性综述及meta分析显示rTMS的疗效远不及ECT。

　　对于抑郁症，寻找一种快速有效，且安全性良好的治疗手段一直是研究者们不断努力的方向。Dhuna等在1991首次用远大于运动阈值的16 Hz的rTMS刺激10s引发了一例受试者癫痫发作，进而催生了MST。1998年MST首次应用于灵长类恒猴。2001年MST首次用于难治性抑郁症患者018J。近些年，MST的设备不断被改良，从初的40—50HZ，到目前100HZ持续10s，可更可靠的诱发癫痫发作。MST目前仍处于早期临床研究阶段，一些小样本的临床研究显示MST具有与ECT同等的抗抑郁作用同时不造成认知损害。原因是MST较传统ECT诱发较低并且更加聚焦的电场，刺激深度更为表浅，没有达到与记忆和回忆相关的内侧颞叶(包含海马)，以不对认知功能造成影响。有学者认为MST是集ECT的强大疗效与rTMS的较小认知损害于一身的新型治疗手段，未来有希望取代ECT成为抑郁症的主要治疗手段- 21。

　　四 总结与展望

　　抑郁症所带来的危害及治疗手段的局限促使我们努力攻克这一难题。对惊厥疗法作用机制的探索是十分重要的。因为不仅可以帮助我们在未来改进技术或促进新药的发现，还可以帮助医生和患者更好的选择是否进行ECT治疗。而且，随着对惊厥治疗作用机制的不断了解，对我们研究抑郁症的发病机制也会有很大的帮助。现阶段，ECT大的缺点就是会造成患者认知损害，从而影响治疗效果，对患者的生活质量造成损害。MST目前仍处于早期临床研究阶段，由于参与的患者样本例数较少，还无法对其的疗效、安全性及耐受性下具体结论。如何合理设置惊厥治疗的参数及刺激部位，对患者实施个体化治疗还需要进一步研究。

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