胚胎停育与孕前优生优育体检的研究进展

　　胚胎停育与孕前优生优育体检的研究进展

　　邬俏璇，张瑜君，周紫琼，杨丽英，黎秋容南方医科大学附属深圳妇幼保健院门诊部，广东深圳518000

　　关键词：胚胎停育;危险因素;孕前检查;优生优育

　　中国图书分类号：R715.2文献标识码：A文章编号：1001- 4411( 2018) 16 -3832-04;doi:10. 7620/zgfybj.j.issn.1001-4411. 2018. 16. 74

　　孕早期的稽留流产在临床上俗称为胚胎停育，是指胚胎或胎儿已死亡滞留在官腔内尚未自然排出者，是一种特殊情况的自然流产[1]。公认的发生率为12.54%[列。临床中遇到胚胎停育的患者，往往纠结于为什么胚胎会发生停止发育。该疾病的发病机制并未明确，研究表明，其发生通常与环境、内分泌、染色体、免疫系统及心理卫生等因素有关。多项研究阐明胚胎停育是多种因素相互作用的结果，统计分析其发生的危险因素，研究疾病的发生、发展病理机制，可为建立和发展孕前优生和胚胎停育防治综合干预的基本框架提供一定的理论基础，同时为该疾病做好预防工作和制定干预治疗方法，降低发病率有重要的意义。胚胎停育的诊断一般通过B超检查会发现妊娠囊内胎芽或胎儿形态不整，无胎心搏动或妊娠囊枯萎。有研究。31报道阴道超声下孕囊平均径线≥16 mm仍未见胚胎是无活力妊娠的重要预示。胚胎停育常发生在孕12周之前，这时孕妇体内的激素水平仍然很高，会掩盖已经发生胎胎停育的事实，并且可能不会表现出流产症状。大多数发生胚胎停育的孕妇主诉没有明显不适感，有部分孕妇主诉乳房胀痛感和胃肠不适感减轻，也有部分孕妇可能发生少量阴道流血，但一般均无腹痛，妇科检查结合超声检查发现胚胎已死亡滞留官腔内未能及时排出，所以胚胎停育又被称为过期流产或稽留流产。

　　1胚胎停育的诊断

　　超声检查是目前临床确诊孕早期稽留流产(胚胎停育)的方法。B超监测下胚胎停育的B超诊断标准：如胚胎发育≥6周无妊娠囊，或虽有妊娠囊但变形皱缩，当妊娠囊已≥4 cm却看不到胎芽，胎芽的头臂长度≥1.5 cm却无胎心搏动，即可判定胚胎或胎儿发育异常，可以诊断为胚胎停育[41。母体血清激素检测和B超检查能为评价妊娠预后提供有价值信息。51，血B亚单位人绒毛膜促性腺激素(p -hCG)测定也有助于胚胎停育的诊断，但血3-hCG监测不能准确评定胚胎，单次血清孕酮(P)或雌二醇(E2)水平检测对妊娠结局有预测价值，血B -hCG、P、E：和B超检查可预测宫内妊娠早期阴道流血结局M1。

　　2胚胎停育的危险因素

　　近几年胚胎停育的发生率有逐年上升的趋势，引起胚胎停育的原因有很多，与孕妇年龄、孕产史、孕妇血型、感染、遗传学、胚胎与母体因素、内分泌、环境及有害因素接触有关。。

　　2.1 孕妇年龄、孕产史与孕妇血型25~30岁是胚胎停育发病的高危年龄，有数据表明，发生胚胎停育的孕妇中，25—30岁的孕妇占48. 03%，孕妇的年龄及胚胎的性别，均与自然流产的发生有一定的关系，郭立燕等一1也报道年龄大与胚胎停育有很相关性。孕妇的血型及多次妊娠(妊娠≥2次)与胚胎停育有关系：胚胎产生的A型或B型抗原会引发母体产生相应的抗胚胎抗体，抗体进入血液后同样会引发胎儿的溶血，造成胚胎停育。汤洁等[叫分析结果显示妊娠次数及复发性流产发生率与血小板血型抗体阳性率呈显著相关性。

　　2.2孕妇感染与胚胎停育 病毒感染是引起胚胎停育常见病因之一，研究认为病毒可通过血液循环引起绒毛膜和毛细血管内皮受损，破坏胎盘屏障，将病毒通过垂直传播传染给胎儿。有可能导致胚胎停止发育、胎儿发育畸形及死胎等不良妊娠结局。董晓娟等[12]报道胚胎停育孕妇生殖道感染明显高于正常分娩的孕妇，孕妇胚胎停育次数越多，生殖道沙眼衣原体( Ct)、解脲支原体(Uu)检出率越高。妊娠前3个月是胎儿器官分化形成期，此时正值胚胎发育的敏感期，易受到致畸因子的干扰。流感病毒就是一种重要的致畸因子，此时孕妇若受到流感病毒的侵袭，则很容易引发官内胚胎停止发育。生殖道的支原体或衣原体感染可引发严重的官腔感染和子宫内膜炎症细胞浸润，炎性细胞分泌大量的炎症因子可对子宫内膜产生直接毒性，从而影响胚胎发育[13]。

　　2.3 遗传学因素 有学者报道染色体异常引起的胚胎停育约占4. 8%~10. 80'/0左右。11，胚胎停育者中核型异常的发生率高达500'/0~60%心1。染色体数目异常是导致孕早期胚胎停育及自然流产发生的主要遗传学因素，其中16号染色体三倍体改变为主要病因，荧光原位杂交方法可以有效检测孕早期停育的胚胎及流产组织，通过分析病因，为临床提供遗传学诊断依据n 4。。染色体异常可分为染色体数量异常和染色体结构异常，倪蓉等[15]报道平衡易位是常见的染色体异常，占异常核型的64. 7%，且染色体平衡易位是引起自然流产的主要遗传因素，精子或者卵子染色体的异常可遗传给胚胎，导致胚胎的遗传学缺陷。

　　2.4胚胎与母体因素胎盘发育不良或出现疾病、胚胎本身先天缺陷等原因均可引起胚胎的停育。孕妇若患有糖尿病、高血压、病毒性肝炎、重度贫血及慢性肾炎等全身性疾病或者严重的营养不良如维生素缺乏等均可致胚胎发育异常。生殖器官疾病如子宫畸形可引起子宫腔狭小和供血受限等问题，子宫肌瘤、子宫内膜异位或官腔粘连可引起子宫内膜供血减少、蜕膜化不同步及种植异常等问题，官腔手术创伤和感染可阻碍蜕膜化和胎盘种植[16]。这些母体本身的疾病均可影响到胚胎的正常发育，终引起胚胎停育的发生。2.5 内分泌因素女性内分泌功能异常如黄体功能不全、高催乳素血症、多囊卵巢综合征及甲状腺功能减退等均可影响胚胎的植入、着床及继续发育。研究发现妊娠早期血清hCG、P及E2水平降低与流产及胚胎停育具有一定的相关性。17]。若孕妇在孕期出现黄体功能不全，则不会产生对hCG的响应，使得P分泌不足，造成子宫内膜发育迟缓，从而影响受精卵的种植。若垂体功能异常或有占位性病变，则会引发高泌乳素( PRL)血症。PRL值的高低与E，水平关系密切，这类患者流产率为23. 5%，即使患者经过溴隐亭治疗后，妊娠率虽提高、但流产率亦较高，进而导致胚胎停育18 -。稽留流产的孕妇P和E，水平随着孕期的增长逐渐降低，与正常妊娠和先兆流产孕妇的差距逐渐增加。

　　2.6环境因素和有害因素接触 研究说明胚胎停育是遗传与环境因素共同作用的结果。20Ⅵ。外界不良因素对胎儿的发育起很重要的作用，如过度疲劳、吸烟、服用影响胚胎发育的药物、近期家居装修、有毒有害物质接触等均影响早期胚胎发育。调查研究发现饮浓茶或喝咖啡、被动吸烟、体育锻炼、喝酒、使用染发剂及家庭收入偏低等因素是导致胚胎停育的危险因素[21]。胚胎停育患者孕早期环境危险因素接触频率和接触程度明显高于正常孕产妇，有研究[22]对比130例胚胎停育孕妇和同期胚胎正常孕妇的工作生活环境和生活习惯发现，胚胎停育组孕妇的孕期使用电脑时间>4 h/d、熬夜、吸烟、接触噪音和振动及近1年家装比例明显高于对照组，说明环境因素和生活习惯均可能是造成胚胎停育的危险因素。

　　2.7胚胎与父亲因素 父亲精子核蛋白不成熟是孕早期自发性流产、胚胎停育的男性危险因素，但经药物治疗精子不成熟度得以改善后，可明显减少女方自发流产/胚胎停育率和提高分娩率。

　　3孕前优生优育检查与胚胎停育的关系

　　孕前检查是指夫妻双方在准备生育之前，到医院进行身体和生殖健康检查;通过病史询问和项日检查，可以及时地发现问题，充分了解和发现疾病，并且及时发现潜在的不良因素，通过改善或避免不良因素，可有效地降低危险因素对胎儿的影响，以保证孕出健康的婴儿，同时对夫妻进行孕期健康教育与咨询，促进优生优育。孕前检查是保证优生优育的一级干预，是减少胚胎停育、降低出生缺陷和提高人口素质的一项重要措施。

　　孕前检查服务工作规范中明确要求工作人员为孕前夫妇提供健康知识教育咨询，身体状况检查和健康生育指导，其中健康检查包括体格检查、专项检查、辅助检查及统一调查内容23。在2000年前后，婚前检查率基本达到90%左右，并呈现逐年增高的趋势。而自从2003年国家出台取消强制婚前检查的《婚姻登记条例》后，我国的婚前检查率出现逐年下降的趋势，甚至降低至1%以下。相反，新生儿的出生残缺率却呈逐年上升趋势。我国每年的新生儿出生缺陷率加上0～14岁期间的先天残疾率为4%~6%。重视婚前检查和孕期保健，抓住胎儿致畸敏感期，积极补充微量元素，营造良好的孕期环境，减少有害气体的污染和毒物的接触是预防新生儿出生缺陷的重要因素。

　　有数据显示，在我国的残疾人群里，有超过一半的人是因为出生缺陷引起的。计划生育作为我国的基本国策，在人口质量上要进行监控和提高。这就要求计划生育工作要采取有效方法对新时期的优生优育服务进行改善，做好胚胎停育或出生缺陷的干预和预防工作。造成胚胎停育的原因很多，其中感染是一重要因素，常见的病原体有弓形虫病毒、风疹病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒等。这些病原体对孕妇本身无明显影响，因此不容易被诊断和发现，但这些病原体可以通过胎盘造成胎儿损伤，所以只能通过专项的孕前优生健康检查来发现。因此，孕前优生优育检查是非常有必要的，其重要性不言而喻。以往人们对孕前优生优育检查工作重视不足，表现为对孕前检查工作的具体内容和具体作用不了解，错误地认为日常的体检能够代替专项的孕前优生优育健康检查，对专项的孕前健康检查必要性认识不够，因此对孕前检查的主动性和积极性不高。此外，人们还经常错误地认为优生优育检查只是针对女性而言的，男性则不需要接受检查。孕前检查母体感染情况和染色体异常，孕期维持母体激素水平，加强免疫力，可以有效降低孕妇稽留流产的发生率。

　　随着人们生活水平的提高和医疗技术的发展，孕前优生优育健康检查的重要性已经越来越受到人们的重视和认同。通过孕前全面系统的健康检查，可以及时发现和降低妊娠危险因素对妊娠的不良影响，不仅可以减轻或避免不良因素对胚胎发育的损害，确保夫妇产下健康的胎儿，而且可以尽可能地保护孕妇本身。虽然婚姻法不再强制进行婚前检查，但是针对婚前检查率下降的问题，国家随即出台了相关政策并采取了相应措施进行矫正。在2010年的政府工作报告中明确提出，要在全国开展孕前检查的免费试点，为百姓提供免费的孕前检查服务。免费孕前健康检查项目是国家惠民的重大安康工程项目。在我国相关部门的大力倡导下，目前我国的孕前检查咨询工作正在积极地开展过程中如今，孕前检查已经广泛被育龄家庭和社会认可和接受，孕前和孕早期补充叶酸的观念也在逐渐及。孕前男性、夫妻双方共同叶酸补充剂使用率是女性的1/3左右，女性叶酸补充剂的使用还没有达到中国卫生与计划生育委员会《2010年增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案》的要求，孕前女性叶酸补充剂的使用需要加大科普宣教。通过开展孕前优生健康检查能够显著提高新生儿的健康状况，大幅降低缺陷率。多项临床研究表明，孕前健康检查的干预对新生儿的出生质量有很大的影响[26]。黎四在探讨孕前检查对育龄妇女妊娠结局及新生儿的影响研究中表明，接受孕前检查的孕妇其流产、早产和胎膜感染的发生率均明显低于未接受孕前检查的孕妇，差异有统计学意义。由此也说明，孕前优生优育健康检查的意义是非常重大的，孕前检查能发现潜在的引起胚胎停育的危险因素。

　　范静等对比临床检查及B超辅助诊断确诊为胚胎停止发育的夫妻和胎儿正常的夫妻其静脉血中中重金属及微量元素含量的结果发现，胚胎停育的孕妇其静脉血中微量元素锌明显低于胚胎正常的孕妇，而其丈夫的静脉血中重金属铅含量则明显高于胎儿正常组，且其化学物质接触史及吸烟史的比例均明显高于胎儿正常组，说明微量元素缺乏、重金属污染、有害因素接触及不良生活习惯与胚胎停育的发生具有一定的相关性，这也提示孕前宣传教育和孕前健康检查在防止胚胎停育和提高优生优育比例上有发挥作用的空间和余地。卜春梅29。以108例经超声和临床检查确诊为孕早期胚胎停止发育的孕妇为研究对象，回顾性分析其临床资料发现，导致这些孕妇出现孕早期胚胎停止发育的原因包括染色体异常、子宫异常、免疫因素、内分泌失调、生殖器感染及环境因素等，其中主要病因为子宫异常、环境因素和内分泌失调，分别占全部病例的25. 93%、22. 22%和21. 30%，说明导致孕早期胚胎停止发育的因素较多，如果能够在孕前及时发现并治疗相关疾病的话，可有效防止胚胎停育的发生。

　　李俊英30对518.例胚胎停育孕妇的资料进行回顾性分析发现，孕前接受医学检查和咨询的胚胎停育孕妇仅占所有孕妇的13.3%，明显低于孕前未接受医学检查和咨询的87. 07%。从避孕方式来看，孕前半年内取环和停服避孕药者占7.1%，明显高于孕前半年以上取环和停服避孕药所占的3. 47%。由此可见，加强孕前宣传教育和孕前检查，选择合理有效的避孕措施和避孕时间，有利于防止多次妊娠行人工流产导致的胚胎停育。Knudsen等[31]报道夜间需要加班和长期酒精刺激的孕妇自然流产率及胚胎停育发生率明显高于平均水平，说明应在孕前加强良好生活习惯的宣教，避免不良生活方式对胚胎发育的影响。

　　孕早期胚胎停止发育是自然流产的一种形式，也是妊娠早期引起自然流产的主要原因之一。随着我国经济和工业的快速发展，伴之而来出现的自然条件恶化、环境污染加重及社会压力增加等不良事件，胚胎停止发育的发生率在不断增加。在怀孕之前，妇女本身的身体康状况和出生人口的素质及国民的整体健康水平有着直接的影响，在孕前开展优生的健康检查可以有效地使出生缺陷和不良妊娠的风险得到降低，是一项有效地临床推广措施。

　　因此，相关部门应进一步加强对孕前优生优育检查的宣传力度，坚持推行免费孕前优生优育检查，进一步提升孕前优生优育检查服务质量，提高乡村基层的计划生育服务能力，让夫妇意识到孕前检查的重要性，调动其参与检查的积极性，让其及时有效地掌握胚胎停育和优生优育相关知识，有效地减少或避免引起胚胎停育的危险因素，减少不良生活习惯和有害因素的接触，从而降低胚胎停止发育的发生率，促进优生优育。

　　参考文献

　　[1] 谢辛，妇产科学[M].第8版，北京：人民卫牛出版社，2013- 47 -51.

　　[2]曹泽毅.中华妇产科学[M].第3版，北京：人民世生H{版社，2005: 36-44.

　　[3] Abaid LN, As-Sanie S,Wolfe HM. Relationship l)etwcen crown- rump length and early detection of carcliac activity[J]. Reprod Med, 2007，52 (5)：375-378.

　　[4]马立新，刘旦旦.超声诊断早期胚胎停育[J].中国优牛与遗传杂志，2004，22 (5)：88-89.

　　[5] Qureshi NS. Treatment options for threatened misearriap;e[J]. Matu-ritas, 2009, 65(】):S35 -41

　　[6]赵杨，闻安民，梁洁玲，等.中山大学学报(医学版)[J].，2015, 36 (1)：108-113.

　　[7] Sehire NJ, Thomton S, Hughes K,et al.The prevalence’and conse- quences of missed abortion in twin pregnancies at 10 t0 14 weeks(1f gestation [J]. Br J Obstet Gynaeol,】997, 104 (7): 847-848

　　[8]袁思敏，廖灿，李东至，等.绒毛细胞培养法分析l 983例自然流产胚胎的染色体核型[J].中华妇产科杂志，2017，52(7)：461-466.

　　[9] 郭立燕，翟敏，毛书奇，等胚胎停育环境行为危险因素的病 例对照研究[J].环境与健康杂志，2017，34 (4)：341-344.

　　[10] 汤洁，赵莹莹，魏威，等.血小板血型抗体与妊娠次数及复发性流产关系的研究[J].沈阳医学院学报，2016，18(6)： 445 -446. 450.