早期吸入一氧化氮防治早产儿慢性肺疾病的研究

　　早期吸入一氧化氮防治早产儿慢性肺疾病的研究

　　韦毅，唐瑜，唐文诗，王爱武桂林市妇女儿童医院新生儿科，广西桂林541001

　　摘要：目的探讨早期吸入一氧化氮(iNO)防治早产儿慢性肺疾病的效果及安全性。方法 选取2014年1月-2016年10月桂林市妇女儿童医院收治的胎龄≤34周早产儿30例随机分为观察组和对照组各15例，均接受气管插管机械通气，观察组早产儿生后1周内给予吸入一氧化氮5~ 20 ppm治疗。比较两组早产儿有创通气时问、无创通气时间、氧疗时间、高氧暴露时、慢性肺疾病发牛及严重程度等临床资料。结果两组早产儿有创通气时间、无创通气时间、氧疗时问差异无统计学意义( P>0.05);观察组早产儿高氧暴露时间短于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。结论早期应用并没有减轻早产儿慢性肺疾病发生及严重程度，但iNO可改善氧合;胎龄≤34周早产儿应用iNO并未增加颅内出血、肺出血等风险。

　　关键词：一氧化氮;早产儿;慢性肺疾病

　　中国图书分类号：R725.6文献标识码：B文章编号：1001 4411(2018)16-3699-04;doi:10. 7620/zdyhj.j.issn.1001-4411. 2018.16.32

　　早产儿慢性肺疾病( CLD)是多种病因导致的肺部并发症，常发生于生后早期接受过氧疗、机械通气的早产儿，表现为长时间呼吸困难、不能脱氧、甚至不能脱离呼吸机，严重影响早产儿生存质量。随着早产儿管理技术的提高，越来越多的早产儿得以存活，CLD发生随之增加。目前尚无满意的治疗策略，常用的呼吸支持、药物等具体效果仍存在争议。近年吸人一氧化氮( iNO)是国内外防治CLD的研究热点。一氧化氮是治疗足月儿严重肺动脉高压有效的方法，但用于早产儿的治疗效果、安全性尚在研究中，其防治CLD是否有效、使用剂量、初始时间、不良反应等都是临床需要明确问题。本研究通过对15例胎龄≤34周的早产儿进行iNO治疗，初步探讨早期iNO防治早产儿CLD的效果及安全性。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料选取2014年1月-2016年10月人住桂林市妇女儿童医院新生儿重症监护病房( NICU)的早产儿30例，胎龄≤34周，日龄<7 d，生后早期出现呼吸困难，气管插管机械通气仍存在低氧性呼吸衰竭( Fi02≥0.4，P02<50 mmHg，SPQ2 <85%)，除外气胸、先天畸形所致呼吸衰竭、复杂性先天性心脏病、出血性疾病或出血倾向、严重贫血、循环衰竭等情况。其中15例(随机)给予iNO治疗联合呼吸机辅助通气早产儿为观察组，治疗前获法定监护人知情同意认可;另15例早产儿作为对照组，两组患儿原发肺部疾病为早产儿呼吸窘迫综合征、肺炎，在性别构成、胎龄、出生体质量、分娩方式、出生窒息等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

　　表1两组早产儿一般情况(i±s，例)

　　注：a.为Fisher精确概率法。

　　1.2诊断标准我国采用2000年美国国立卫生研究机构的定义诊断CLD:生后28 d仍需用氧。CLD分度：胎龄≤32周，校正胎龄36周或出院时未用氧为轻度;吸氧浓度(Fi02)≤0.3为中度;需Fi0。>0.3和需要CPAP或机械通气为重度。胎龄>32周，出院时或生后56 d未用氧为轻度;Fi02≤0.3为中度;需Fi0：>0.3和需要CPAP或机械通气为重度。基金项目：广西卫生厅自筹经费计划项目( 22014273) CLD X线胸片分期：第1期胸片示两肺广泛颗粒影，肺野密度增加，支气管充气影;第Ⅱ期胸片示两肺野密度普遍增加，心缘模糊;第Ⅲ期胸片示肺野有小圆形蜂窝透明区，肺野密度不规则，似小梅花样;第Ⅳ期胸片示整个肺野有大小不一的圆形透明区，两肺过度扩张伴索条状肺不张旧。

　　1.3方法两组早产儿均接受气管插管机械通气，观察组早产儿生后1周内给予iN0 5~20 ppm治疗。治疗用NO气体由广东佛山分析仪公司提供，浓度为800—1 000 ppm，N02浓度≤10 ppm，经专用质量流量控制仪接入呼吸机供气管道，在近患儿气道端Y形管接口处取样，经NO/N02浓度检测仪(广东佛山)控制并监测气道中NO和NO：浓度。NO起始浓度为5 ppm，根据氧合情况可增加至20 ppm;当SPO。≥90u/o逐渐下调Fi02，当Fi02<0.4以后每隔6~12 h下调NO每次1 ppm或1—2 ppm，持续至少24 h。两组早产儿在住院期间每周监测1次头颅B超，至少1次心脏彩超检查。呼吸机使用、肺表面活性剂应用及其他早产儿综合治疗均按照新生儿诊疗常规进行。

　　1.4观察指标iNO开始年龄、持续时间、总剂量、N02浓度及有创通气时间、无创通气时间、氧疗时间、高氧暴露时间和慢性肺疾病发生及严重程度、重度颅内出血(Ⅲ、Ⅳ颅内出血)、肺出血、症状性动脉导管开放(PDA)、气漏症等并发症。

　　1.5统计学分析采用SPSS 17.0进行统计分析，正态分布计量资料以(x+s)表示，采用f检验;计资料采用卡方检验，当有1个格子的理论数<5时用Fisher精确概率法，P

　　2结果

　　2.1 两组早产儿各项指标比较观察组早产儿iNO开始年龄24 N128 h，平均(61.33+40.53)h;初始浓度5—10 ppm，高剂量20 ppm，总剂量84~352 ppm，平均(182. 37+82. 39) ppm;持续时间26~69 h，平均(46. 57+12. 68)h..N02浓度0~2 ppm。两组患儿有创通气时间、无创通气时间、氧疗时间差异无统计学意义(P>0.05);观察组高氧暴露时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0. 05)。见表2。

　　表2两组早产儿各项临床治疗指标(i±s)

　　注：有创通气：气管插管通气;无创通气：鼻塞持续气道正压通气、双水平通气;高氧暴露：吸入氧浓度>40%。

　　2.2 两组早产儿并发症比较两组早产儿均无肺出血、坏死性小肠结肠炎、气漏症发生;观察组早产儿发生CLD 8例，发生率53.3%(重度2例);对照组6例，发生率40. 0%(重度1例)，两组差异无统计学意义(P>0.05)。观察组早产儿发生颅内出血1 1例占73.3 010(重度1例)，对照组12例占80.0%(无重度)，两组差异无统计学意义(P>0. 05)。观察组早产儿症状性动脉导管开放2例，对照组1例，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

　　表3两组早产儿并发症[例(%)]

　　2.3转归 观察组1例治疗至36 d因仍无法撤离气管插管机械通气放弃治疗，1例因Ⅲ度颅内出血并发梗阻性脑积水住院32 d放弃治疗。其余均治愈出院。

　　3讨论

　　早产儿慢性肺疾病即支气管肺发育不良( BPD)，是由Northway等在1963年首先提出的，通常发生在早产儿，由宫内感染、机械通气等多种因素引起，肺发育不成熟、急性肺损伤、损伤后异常修复是引起CLD的关键环节[引。目前CLD的治疗包括营养支持、生后早期使用肺表面活性物质、限液、利尿剂、糖皮质激素应用等，然而效果并不理想，临床上一直在探索更有效的方法以减少其发病率及严重程度，改善早产儿远期结局。

　　iNO治疗于20世纪90年代初首次应用于新生儿，目前已成为足月和近足月儿严重低氧血症和持续肺动脉高压的常规治疗手段，其可选择性扩张肺血管，改善肺通气血流比值，同时可减少中性粒细胞在肺部的黏附与积聚，可抑制由于高氧、肺牵拉或缺血再灌注损伤导致的肺泡上皮细胞的凋亡，可能减轻早产儿CLD的发生发展，因此近年国内外正展开这方面研究。iNO并不是患严重疾病早产儿的拯救性治疗方法;对患有呼吸系统疾病的早产儿常规应用iNO不能预防严重脑损伤且并未改善无CLD早产儿的生存率;出生3d后使用iNO防止CLD可能是有效的，但目前95%的置信区间无效果，影响因子可能较小( RRO. 92)，需要进一步研究。Chandrasekharan。5。对93例胎龄<34周的低氧性呼吸早产儿生后28 d内应用iNO发现，iNO可改善产前用过激素、胎膜早破早产儿的氧合，且未发生严重的颅内出血和脑白质软化。国内研究认为[6-8]，早期iNO治疗能够短期有效改善呼吸衰竭早产儿的氧合状态。

　　本研究应用小剂量NO(起始浓度5~10 ppm、高浓度20 ppm)、生后早期(日龄<7 d)吸入治疗胎龄≤34周低氧性呼吸衰竭的早产儿，其有创通气时间、无创通气时间、氧疗时间与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组高氧暴露时间短于对照组，表明早期iN0并不能减少上机及氧疗时间，但可改善低氧血症、降低氧需求。低氧性呼吸衰竭的早产儿在缺氧、炎性介质等因素的作用下，内源性NO合成受到抑制，iNO后肺液中NO浓度及血液中NO代谢产物均显著增高，从而选择性舒张肺部血管平滑肌，降低肺血管阻力，改善通气血流比例，迅速改善氧合状态，本研究结果也证实了iNO对改善氧合的积极作用。

　　Yang等[10]对22个文献进行meta分析显示，iNO对CLD是有益的，且不会增加常见并发症如坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病的风险，它可能对严重颅内出血等出血倾向性疾病没有不良影响。马群英等[II]纳入14篇RCT文献Meta分析后指出，早产儿没有必要常规吸人一氧化氮治疗防治CLD，对于体重在1 000—1 250 g范围内的早产儿当生后28 d仍然对氧有依赖时可以考虑吸人一氧化氮治疗，选择治疗的佳剂量应为5～20 ppm。

　　本研究中观察组CLD发生率53. 3%、对照组40. 0%，差异无统计学意义(P>0.05)，表明早期iNO并不能减少CLD发生率及严重程度，与国内外多数研究结果相似。有研究认为NO可延长出血时间和抑制血小板聚集，可能增加早产儿发生颅内出血的风险[12]。另外，由于iNO会降低肺血管阻力，如患儿同时存在动脉导管未闭，可能导致肺血流量增加，从而发生肺水肿、肺出血等[13]。本研究中观察组无肺出血、坏死性小肠结肠炎、气漏症发生，状性动脉导管开放发生率13. 3%，对照组6.7%;发生颅内出血73.3%，对照组80. 0%;颅内出血发生率及严重程度、症状性动脉导管开放发生率两组差异均无统计学意义(P>0.05)。

　　黄斌等[141对确诊CLD的27例出生体重<1 500 g的早产儿应用2～3 ppm NO吸入治疗，结果显示NO治疗慢性肺疾病有很好的作用，改善血气及减少机械通气时间、住院时间、提高治愈率。韦秋芬等旧3对30例<34周的低氧性呼吸衰竭早产儿生后1周内进行iN0 2～10 ppm研究认为，早期iNO治疗能够短期改善患早产儿的氧合状态而无明显不良反应;早期低浓度iNO治疗并没有降低CLD发生率，但有降低病死率的趋势;iNO治疗没有增加临床并发症，并可能对早产儿有脑保护作用。各家研究结果并不一致，这可能与病例选择标准、诊断标准、呼吸通气策略、iNO治疗时机、剂量等不同有关。目前国内大部分iNO治疗研究均为小样本、单中心临床研究，iNO治疗早产儿的多中心研究报道不多。虽然多项研究结果均证实了iNO治疗的有效性，但至今尚无确切证据表明对早产儿尤其是胎龄<34周的早产儿可常规使用iNO治疗1 5]。

　　综上所述，早期iNO并没有减轻早产儿CLD发生率及严重程度，但iNO可改善氧合，减少氧需求;iNO在≤34周早产儿应用并未增加颅内出血、症状性PDA、肺出血、坏死性小肠结肠炎等风险。因早期应用肺表面活性剂、无创呼吸支持等影响，重症早产儿呼吸衰竭病例不多，临床上尚需大样本、多中心的临床研究，以更好地为早产儿应用NO提供准确、规范的临床依据。

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