尼卡地平治疗重度妊娠期高血压疾病的疗效及安全性

　　尼卡地平治疗重度妊娠期高血压疾病的疗效及安全性

　　崔芳，徐珊，何林，赵文霞上海市虹口区江湾医院，上海200434

　　摘要：目的探讨尼卡地平治疗重度妊娠期高血压疾病( HDCP)的疗效及安全性，为临床治疗HDCP提供参考依据。方法选择2014年1月- 2016年12月上海市虹口区江湾医院产科住院重度HDCP患者为研究对象.，随机分为尼卡地平组(27例)和拉贝洛尔组(33例)，两组静脉滴注尼卡地平或拉贝洛尔注射液，并根据血压随时调节药量直至目标血压( 140~150/90~ 100)Ⅱ.mHg，比较药物起效时间、血压达标时间、药物不良反应、孕妇血流动力学改变及对胎儿、围生结局的影响。结果两组在药物起效时间[(4. 58+1. 26) rriin"s(5. 83+2. 25)min]、血压达标时间[(11. 67 +7. 23) min vs(16. 38±5. 17) mi。I及有效率(92. 59%口s 90. 91%)比较，差异无统计学意义(均P>O. 05)。尼卡地平组用药后心率增快，拉贝洛尔组用药后心率减缓，无须特殊处理，未出现严重低血压、皮疹、发热等不良反应。心脏超声检测用药前及用药后24 h心脏指数及外周阻力，与治疗前比较均得到明显改善，差异有统计学意义(P0. 05)。两组胎儿在用药前、后脐动脉收缩末期峰值(s)/舒张末期峰值(D)(S/D值)略下降，但组内及两组间比较差异无统计学意义(均P>O. 05)，出现胎心监护异常(3”s4)经干预后均恢复正常，两组比较差异无统计学意义(P>O. 05)。两组各发生产后出血2例，无心衰、子痫及孕产妇死亡发生，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组分娩孕周<34周与≥34周中，新生儿Apgar评分≤3分(4口s 6)、围生儿死亡(2口s 1;0vs 0)比较差异无统计学意义(均P>O. 05)。结论尼卡地平用于重度HDCP的紧急降压效果好，不良反应少，有良好的母胎耐受性，安全性好。

　　关键词：尼卡地平;妊娠期高血压疾病;疗效

　　中国图书分类号：R714文献标识码：B文章编号10014411( 2018) 16-3612 -05;doi:10.

　　妊娠期高血压疾病( HDCP)在全球和美国发病率接近10%，严重HDCP患者可能导致终末器官的损失，严重影响妊娠结局。治疗原则以镇静、解痉及降压为主。对于持续收缩压≥160 mmHg或(和)舒张压≥110 mmHg的重度HDCP患者，如何选择降压药物紧急、平稳降压至合理范围以预防子痫、胎盘早剥及心脑血管意外等严重母胎并发症至关重要。近来国内专家提出拉贝洛尔和尼卡地平也许是治疗HDCP更好的一线降压药物心]。目前国内拉贝洛尔已作为HDCP的常用降压药物，但尼卡地平临床应用极少。本研究旨在探讨尼卡地平治疗重度HDCP的疗效及安全性，为临床治疗HDCP提供参考依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例选择选取2014年1月- 2016年12月上海市虹口区江湾医院产科住院重度HDCP患者为研究对象。纳入标准：①孕周≥28周。②年龄18~40岁。③HDCP(诊断标准及分类根据第8版《妇产科学》21)，持续收缩压≥160 mmHg或(和)舒张压≥110 mmHg者。④孕妇心率60~100次/min。⑤胎心率基线110~160次/mln，振幅变动范围6—25次/min，无变异减速及晚期减速，20 min内≥2次加速超过15次/niin，持续15 s。⑥自愿原则。排除标准：①重度主动脉瓣狭窄、房室传导阻滞、心动过缓、合并心衰史。②支气管哮喘史。③既往24 h内服用任何降压药物。④既往过敏体质。⑤肝肾功能不全。⑥糖尿病(孕期或孕前糖尿病)。⑦急性期颅内高压或颅内出血者。符合标准者随机分为尼卡地平组(27例)和拉贝洛尔组(33例)。尼卡地平组患者年龄18~ 39岁，拉贝洛尔组患者年龄20~ 39岁，两组患者一般资料比较差异无统计学意义(均P>O. 05)。

　　见表1。本研究经医学伦理委员会批准，患者及家属知情同意。

　　表1两组患者一般资料(x+s，例)

　　1.2药品及给药方法药品：盐酸尼卡地平注射液厂家：安斯泰来制药(中国)有限公司，批号：国药准字J20100074，规格：10 mg/支];盐酸尼卡地平缓释胶囊[安斯泰来制药(中国)有限公司，批号：国药准字H20030233，规格，40 mg/粒]。盐酸拉贝洛尔注射液(厂家：海南灵康制药有限公司，批号：国药准字H1207012，规格：50 mg/支);盐酸拉贝洛尔片(厂家：江苏天禾迪赛诺制药有限公司，批号：国药准字H140602，规格：50 mg/片)。给药方法：①尼卡地平组：盐酸尼卡地平注射液10 mg加入5%葡萄糖溶液250 ml中，起始剂量0.2“∥(kg.min)静脉泵滴注，每5 min测量1次血压，根据血压随时调节药量，5～10 Vg/次，高用量可调至4pug/( kg.min)，直至目标血压(140~150/90~100 mmHg)，维持血压稳定24 h后改口服盐酸尼卡地平缓释胶囊40 mg，每12 h1次口服。②拉贝洛尔组：盐酸拉贝洛尔注射液100 mg加入5%葡萄糖溶液250 ml中，起始剂量0.2 mg/min静脉泵滴注，每5 min测量1次血压，根据血压随时调节药量，0.1~0.2 mg/次，高用量可调至4 mg/min，直至目标血压(140~150/90~100 mmHg)，维持血压稳定24 h后改口服盐酸拉贝洛尔片100 mg，每8hl次口服。两组均给予硫酸镁静脉滴注解痉治疗。

　　1.3退出标准①孕妇出现严重药物不良反应，如：心率>120次/mln或<60次/min、皮疹、呕吐、头痛等。②用药期间出现胎心率基线异常，持续胎心率>160次/min或<110次/min。③治疗失败：尼卡地平组药物剂量达4 p*g/ (kg.min)或拉贝洛尔组药物剂量达4 mg/min时，血压仍未达目标血压者。④胎儿或孕妇病情不允许，如：连续电子胎心监护出现周期性变异减速、周期性晚期减速或正弦波;孕妇病情加重出现心衰、肺水肿、抽搐等危急情况等，需快速处理或终止妊娠者。

　　1.4观察指标

　　1.4.1 孕妇指标①药物起效时间及血压达标时间，24 h连续心电监护观察血压、呼吸、心率的变化，记录用药前及用药后每5 min 1次，直至血压稳定后改1 h记录1次。②药物不良反应：观察记录恶心、呕吐、头痛、心悸、皮疹等不良反应。③生化指标：监测用药前及用药后6h、24 h血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血气分析、心肌酶谱等生化指标的变化。④心电图、心脏指数及外周阻力变化;用药前测量体温，用药后每6hl次测量体温。

　　1.4.2胎儿指标①胎心监护：24 h连续电子胎心监护仪监测胎心率变化。②脐血流：用药前及用药后6h、24 h各监测记录1次。

　　1.4.3 围生结局 ①孕产妇并发症如：子痫、产后出血等。②新生儿并发症如新生儿窒息、围生儿死亡等。1.5统计学分析 采用SPSS 18.0统计分析软件对数据进行处理。计量资料采用均数±标准差(i±s)表示，用t检验，多组比较采用方差分析F检验;计数资料采用[例(%)]表示，用2检验，以P<0. 05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 降压效果尼暑地平组的药物起效时间及血压达标时间均短于拉贝洛尔组，但两组比较差异无统计学意义(均P>O. 05)。尼卡地平组中2例失败，拉贝洛尔组中3例失败，尼卡地平组有效率为92. 59%，拉贝洛尔组有效率为90. 91%，两组比较差异无统计学意义(X2=1. 24，P>O.05)。尼卡地平组和拉贝洛尔组血压达标的药物剂量均低于限定剂量。两组药物起效时间、血压达标时间见表2。

　　2.2药物不良反应尼卡地平组用药后心率增快，拉贝洛尔组用药后心率减缓。尼卡地平组中4例自诉心悸，快心率达116次/mln，予调慢滴速后缓解，未予特殊治疗。拉贝洛尔组未发生胸闷、心悸病例。两组治疗期间头痛、头晕症状均缓解，未发现如恶心、呕吐、皮疹及严重低血压等不良反应。两组中各有3例出现乏力、面色潮红，予硫酸镁减慢滴速后缓解。

　　2.3 临床指标尼卜地平组tj拉贝洛尔组用药前和用药后6h、24 h m常规、肝肾功能、电解质、血气分析、心肌酶谱等生化指标无明显变化，尿常规除蛋白明显好转外其他无明显变化;测量用药前、后体温无明显变化。两组连续心电图监护显示：尼卡地平组心率增快，拉且!洛尔组心率减慢，但均在可控范嗣内(60～120次/mln)，无须特殊处理，心电图提示用药前、后除心率外均无异常改变∥心脏超声检测用药前和用药后24 Il心脏指数及外周阻力变化，治疗前，两组心脏指数及外周阻力比较，差异无统计学意义(均P>O. 05);治疗后，两组心脏指数升高，外刷阻力降低，与治疗前比较差异有统计学意义( PO. 05)。见表3。

　　表2两组药物起效时问、血慷达标时间(m]n，x+.,)

　　2.4 胎儿指标 尼卡地平组与拉贝洛尔组均予24 h连续胎心监护，分别记录用药前及用药后胎心率变化，尼卡地平组中2例出现胎心变异减少、1例出现偶发变异减速，予吸氧、改变体位后恢复正常;拉贝洛尔组中有4例出现胎心变异减少，予吸氧、改变体位后恢复正常，两组比较差异无统计学意义(X2=0. 080，P>O. 05)。分别记录两组用药前及用药后6h、24 h的脐血流变化，两组用药后脐动脉收缩末期峰值(S)/舒张末期峰值(D)(S/D值)均略有下降，但组内及两组问比较差异无统计学意义(均P>O. 05)。两组用药前及用药后脐血流S/D值见表4。，

　　表4两组用药前及用药后脐血流S/D值(x+s)

　　2.5 围生结局 孕产妇结局：尼卡地平组与拉贝洛尔组各发生产后出血2例，两组比较差异无统计学意义(X2=o.097.P>o.05);两组均无心衰、子痫及孕产妇死亡发生。围生儿结局：尼卡地平组中分娩孕周<34周15例，其中Apgar评分≤3分4例，围生儿死亡2例，拉贝洛尔组中分娩孕周<34周17例，其中Apgar评分≤3分6例，围生儿死亡1例，两组比较差异无统计学意义(X2=0. 281、0.520，均P>0. 05);尼卡地平组中分娩孕周≥34周12例，其中Apgar评分≤3分1例，拉贝洛尔组中分娩孕周≥34周16例，其中Apgar评分≤3分2例，均无围生儿死亡发生，两组比较差异无统计学意义(X2= 0.124、0. 000，均P>O. 05)。

　　3讨论

　　HDCP是妊娠期特有的一种疾病，指妊娠期持续收缩压≥140 mmHg或(和)舒张压≥90 mmHg，根据其不同的临床特点可分为：妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期、慢性高血压合并妊娠口1，是产科严重的并发症或合并症之一。重度HDCP是指收缩压≥160 mmHg或(和)舒张压≥110 mmHgE3l，若不积极治疗可能发生胎盘早剥、脑血管意外、心衰等严重并发症，严重影响母婴健康。在世界范围内，HDCP是导致孕产妇及围生儿死亡率和发病率增高的首要原因H]。在发达国家，HD-CP是直接导致孕产妇死亡的第二个常见原因。在中国，其发生率SU/o~12%，在孕产妇死亡原因中位居第二。

　　20世纪50年代初，以肾上腺素能神经元阻断为特征的利血平在降低患者血压时也同时减少了心输出量和子宫胎盘循环血量，以致增加患者的围生病率和死亡率，长期使用利血平可使部分患者发生心血管事件的危险度增加。多年临床实践证明，硫酸镁具有良好的解痉效果，是目前防治子痫发作的佳药物。但硫酸镁不具有明显的降压效果，在预防子痫发生时不能有效控制血压，以致增加患者并发心脑血管意外的风险。

　　目前被列入美国食品药品管理局( FDA)的常用妊娠期降压药物有三类：扩张外周小动脉的降压药、肾上腺素能受体阻滞剂和钙离子拮抗剂。

　　肼苯哒嗪是通过直接扩张外周小动脉的降压药物，长久以来通常被作为重度HDCP的首选降压药。然而，注射用肼苯哒嗪其降压效果并不优势于其他药物，而且可能增加母体低血压、胎心率异常、胎儿窘迫的发生率一3。因生产受限，目前国内肼苯哒嗪一药难求。因此已不推荐作为HDCP治疗的首选药物。

　　拉贝洛尔是肾上腺素能受体阻滞剂，选择性阻滞肾上腺p、al受体，其特点是：抑制交感神经兴奋及儿茶酚胺的释放，扩张血管有效降压，降压效果迅速、持久;降低子宫血管阻力，增加子宫胎盘血流;母婴不良反应少见，故被广泛应用于HDCP的治疗，是目前治疗重度HDCP的一线降压药物。但个体差异较大，约5%患者疗效不佳。因其有抑制平滑肌收缩、抑制心脏的作用，故禁用于充血性心力衰竭、哮喘、心动过缓、房室传导阻滞的患者。

　　第一代或第二代二氢吡啶类钙离子拈抗剂(硝苯地平、硝苯地平缓释片等)通过选择性抑制血管平滑肌和心肌细胞的钙离子内流，从而起到抑制平滑肌收缩及心脏的负性收缩和负性变时作用(血管/心脏的选择性为10：1)，以达到降低血压的作用。因为是口服制剂(缓释剂，口服;短效，口服或舌下含服)，妊娠妇女在服用后若发生低血压，临床上无法通过改变用药剂量使血压回升，即有很大的不可控性。此外，服用硝苯地平降压可引起反射性的心动过速，导致妊娠妇女心率加快，可增加脑卒中的风险。

　　因此，一些专家不提倡将硝苯地平的口服制剂作为HDCP降压治疗的一线临床用药。

　　尼卡地平为第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其作用机制是阻断外周动脉血管平滑肌细胞上的钙离子通道，抑制钙离子的内流，从而抑制平滑肌细胞兴奋收缩耦联，扩张外周小动脉，降低外周血管阻力而发挥降压作用。与第一代或第二代钙离子拮抗剂相比，尼卡地平对血管平滑肌的选择性更高(血管/心脏的选择性为10 000：1)。因此，其对心脏的抑制作用明显减少，不容易引起反射性心动过速一1。目前在国内尼卡地平主要应用于成人急性重度高血压及手术后血压控制。近期研究表明，尼卡地平通过选择性降低后负荷有效降低血压，增加心输出量而不影响心脏的舒张功能、微循环、胎盘或胎儿灌注。Hanff等11H I认为，尼卡地平与拉贝洛尔比较，在重度HD-CP的紧急降压治疗上疗效相当，并且有良好的母胎耐受性。

　　本研究结果显示，两组药物起效时间、血压达标时间及治疗有效率相似，均未出现严重低血压、皮疹、发热等不良反应;尼卡地平组用药后心率增快，拉贝洛尔组用药后心率减缓，但均在可控范围内(60～120次/min)，无须特殊处理;心脏超声检测用药前及用药后24 h心脏指数及外周阻力得到明显改善。胎儿方面：用药后脐血流S/D值略有下降，但出现胎心监护异常现象(3 vs 4)，经干预后均恢复正常，差异无统计学意义(均P>O. 05)。围生结局：两组各发生产后出血2例，均无心衰、子痫及孕产妇死亡发生;两组分娩孕周<34周与≥34周中，新生儿Apgar评分≤3分及围生儿死亡情况比较，差异无统计学意义。因此，尼卡地平在重度HDCP的紧急降压治疗中其安全性、有效性与拉贝洛尔比较，差异无统计学意义。对于拉贝洛尔禁忌证如合并哮喘、心动过缓、房室传导阻滞等，尼卡地平可作为首选降压药物用于重度HDCP的平稳、有效降压。但应注意尼卡地平可能通过扩张颅内血管而加重脑水肿，除蛛网膜下腔出血外，不推荐用于急性脑血管意外者。

　　综上所述，尼卡地平与拉贝洛尔在降压效果上没有显著差异，安全性好，不良反应少，有良好的母胎耐受性，临床上可根据患者病情、药代动力学特点选择使用。

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