激素无效或复发的原发免疫性血小板少症的治疗

　　激素无效或复发的原发免疫性血小板少症的治疗

　　DOI : 10.3969/j.issn.1671-301X.2018.04.038

　　赖颖晖

　　原发免疫性血小板减少症( primary immune thrombocy-tt，penia，ITP)既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出m性疾病。对于新诊断ITP的一线治疗，糖皮质激素一般为首选，其近期有效率约为80%。但在激素减量或停药的过程中大部分患者出现复发[2。，因此，如何处理激素治疗无效或复发ITP，一直是困扰临床医生的ITP治疗的难点。本文就激素治疗无效或复发ITP的治疗策略及治疗选择的进展进行综述。

　　1 激素治疗无效或复发的ITP的治疗策略

　　Cuker等一1对激素无效且不愿意接受脾切除术的ITP患者的治疗建议，是对需要升血小板治疗的患者进行分层治疗：(1)一线选择包括：利妥昔单抗、血小板生成素受体激动剂、小剂量糖皮质激素;(2)二线选择，包含治疗反应率相对较低和/或毒性更大的一系列免疫抑制剂，常常是一个一线药联合使用一个具有不同作用机制的二线药;(3)三线选择，只用于罕见的对一线和二线治疗选择均无反应的严重出血的患者。在《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》中，对成人ITP的二线治疗有以下建议：促血小板生成药物、利妥昔单抗、脾切除术、硫唑嘌呤、环孢素、达那唑及长春碱类等…。侯明i21在文献中介绍了1例糖皮质激素治疗复发的成人ITP患者的诊疗经过，认为在对每位ITP患者推荐二线治疗时，应该依据共识，同时还要结合患者实际情况进行选择。

　　尽管目前ITP的一些随机对照临床试验的结果证实了一些新的治疗药物和方案的疗效，但是目前还不可能提一种普适性的治疗方案。虽然出血是ITP患者面临的主要风险，但根据目前的报道显示，出血和治疗后感染的致死率相等。因此，对于难治性ITP的处理，应该仔细权衡利弊，遵循如下原则：(1)治疗方案个体化;(2)从严掌握治疗指征;(3)以止血为主要目的。H12激素治疗无效或复发的ITP的治疗选择及其疗效

　　2.1 利妥昔单抗利妥昔单抗作为CD20的单克隆抗体，可以迅速清除循环中的B细胞，从而减少白身抗体的产生，因此利妥昔单抗可作为激素治疗无效或复发ITP的治疗选择。Miyakawa等。5-i研究利妥昔单抗治疗26例难治性ITP日本患者的疗效和安全性，随访24周时血小板大于50血小板9/L的患者比例为30.8%。Tran等引对122例难治/复发ITP患者进行了多中心单臂临床研究，利妥昔单抗用量1000mg，分别在第1、15天使用，8周总反应率为44%。然而利妥昔单抗具有乙肝病毒激活、细菌感染、低丙种球蛋白血症以及输液反应等一系列不良反应。因此在选择利妥昔单抗时，要注意权衡利弊，严格掌握适应症。

　　2.2血小板生成素受体激动剂血小板生成素受体激动剂是近年出现的治疗ITP的新药，在圈外有艾阱l波帕和罗米司亭两种制剂。Eser等。71回顾性研究艾曲波帕治疗难治性ITP的疗效和安全性，31例患者纳入研究，中位随访29周，总反应率为83.9%，中位反应时间为16天，因此，艾曲波帕对于难治性ITP是安全有效的二线或三线治疗选择。

　　2.3重组人血小板生成素重组人血小板生成素仅在中国上市，对于激素治疗无效或复发的ITP，其疗效各家报道不一。其中蔡华聪等[81选择激素正规治疗无效或复发后使用重组人血小板生成素治疗有效的患者，研究其接受重组人血小板生成素减量维持治疗的有效性，结果显示，91例患者接受血小板生成素减量维持治疗，38例完成12周维持治疗，其中34例治疗有效。

　　2.4糖皮质激素对于激素治疗无效或复发的ITP患者，是否使用激素以及如何使用激素，各家有不同的看法。Cuker等对激素治疗无效且不愿意接受脾切除术的ITP患者的治疗建议中，一线选择之一是小剂量糖皮质激素。而侯明认为糖皮质激素治疗有效且疗效持续半年以七的复发患者，还可以再次应用激素治疗;如果半年以内复发，一般不再考虑激素治疗;此外，虽然一般认为小剂量泼尼松维持治疗的耐受性良好，但仍不能避免其带来的风险。

　　2.5脾切除术脾切除术是ITP的二线治疗中的标准治疗之一，可用于激素治疗无效或复发的ITP患者。Montal-vo等911研究150例激素治疗无效或复发的ITP患者行腹腔镜脾切除术的疗效，结果示，术后随访1年时8 8.7%的患者为完全反应，2.7%有反应;术后5年和10年，完全反应率分别为84.20/e和83.3%，有反应率分别为8.8%和5.6%。刘晓帆等回顾性分析了74例ITP接受脾切除治疗的患者，结果显示脾切除的即刻总反应率为95.9%，术后随访1年、3年、5年的持续反应率分别为86.5%、86.1%、77.2%。

　　2.6免疫抑制剂免疫抑制剂作为ITP二线治疗的选择之一。王焱等II1对196例激素治疗3个月无效或激素依赖的ITP患者，比较不同类型免疫抑制剂的疗效，结果显示环孢素组、长春新碱组、环磷酰胺组、达那唑组、CD20单抗组近期有效率分别为71.1%、59.1010、58.1%、44.4%、66.7%，其远期有效率分别为33.2%、16.9%、19.6%、13.4%、31.5%。黄妙儿等”对30例难治性ITP患者，给予环孢素、达那唑及吗替麦考酚酯等2-3种免疫抑制剂联合治疗，结果显示总有效率为86.67%。

　　2.7联合治疗激素治疗无效或复发的ITP患者，常常治疗效果欠佳，需要多种措施联合治疗。鱼强等13的结果显示，小剂量利妥昔单抗辅助重组人血小板生成素联合激素方案治疗ITP疗效明确。刘新光等的结果显示，重组人血小板生成素联合小剂量利妥昔单抗治疗激素无效/复发的ITP患者，可快速提升血小板水平。

　　2.8其他蒋玉霞等15。应用氨磷汀联合地塞米松治疗29例复发难治性ITP，总有效率75.86 010，结果提示氨磷汀可以作为激素治疗无效或耐药的ITP患者的一种治疗新选择。

　　综上，对于激素治疗无效或复发的原发免疫性血小板减少症，目前治疗选择较多，这也从一个侧面反映了其治疗的难度大，目前还没有有效的随机研究可以为这些方案的选择顺序提供指导。治疗个体化和分层治疗是激素治疗无效或复发的ITP的治疗原则。随着ITP发病机制研究的不断深入，新药的不断问世，以及各个大样本多中心、前瞻性的临床试验的开展，必然会给ITP患者的诊治带来新的希望。

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