特拉唑嗪治疗难治性心力衰竭患者短期和长期疗效观察

　　特拉唑嗪治疗难治性心力衰竭患者短期和长期疗效观察

　　杨金凤，刘芳，王倩，曹丽羽，郭茂娟

　　摘要：目的 观察难治性心力衰竭患者在指南引导药物治疗( GI)MT)的基础上加服特拉唑嗪干预后的短期和长期临床疗效。方法 筛选符合难治性心力衰竭的患者128例，随机分为试验组和对照组，各6，1例。所有患者(;I)MT基础上加服盐酸特拉唑嗪治疗4周，观察短期疗效;1年随访中，试验组死亡4例、退出4例、失访】例，对照组分别为5例、6例和3例。终试验组55例(GDMT且继续服特拉唑嗪)和对照组50例((IJDMT)，治疗1年，观察长期疗效。结果 与治疗前比较，患者服用4周特拉唑嗪治疗后I)VEF明显升高[(29. 54±4.75)%vs c27. 7：3±6. 54)0/，P

　　关键词：1

　　随着心血管疾病发病率的不断升高，心力衰竭患病率也逐年上升，防治成为当前研究的热点和难点门。依据2016年欧洲心力衰竭合理用药指南，通过增加心肌收缩力、减轻心脏负荷及调节神经体液功能的综合治疗是目前的主要模式心。目前，对心力衰竭患者治疗的药物主要分为正性肌力药物;减轻心脏负荷的药物;调节神经一体液功能的药物”。药物治疗短期疗效较好，但长期预后效果欠佳，故预防心力衰竭患者住院次数和改善心功能是重要的获途径L1 0。故本研究观察难治性心力衰竭患者在指南引导药物治疗( GDMT)基础上，联合口服特拉唑嗪的短期和长期疗效，为临床应用特拉唑嗪治疗难治性心力衰竭提供依据。

　　1资料与方法

　　1.1 研究对象 选择2012年4月～2 015年4月天津市蓟县人民医院老年心血管内科的难治性心力衰竭患者128例，男性70例，女性58例，年龄60～92(65. 59±9.23)岁。将单日入院患者作为试验组64例和双日入院患者作为对照组64例。明确诊断为冠心病缺血性心肌病、扩张型心肌病、瓣膜性心脏病、风湿性心脏病、老年退行性心脏瓣膜病心力衰竭患者，符合难治性心力衰竭的诊断标准。难治性心力衰竭的定义及诊断标准参照欧洲心脏病学会难治性心力衰竭的判断标准。纳入标准：符合难治性心力衰竭的诊断标准其中1项;性别不限;愿意定期接受电话随访;知情同意者。排除标准：合并肿瘤的患者;合并肝、肾、造血系统和内分泌等严重原发性疾病;合并精神病患者;服用特拉唑嗪出现头晕乏力体位性低血压患者;对本品过敏者禁用。剔除标准：已入组但符合以下之一者应予以剔除：误诊;未能按照试验方案进行治疗的患者;无任何检测记录者。

　　1.2 方法 采用双抗夹心免疫酶法检测N末端B型钠尿肽前体( NT-proBNP)水平。采用飞利浦彩色多普勒M型超声诊断仪行床旁超声心动图检测，测量左心房、左心室内径及左心室收缩末期容积占左心室舒张末期容积百分比，计算I_VEF等。患者入院即行肘正中静脉或其他外周深静脉置管，用I。型水压力计测中心静脉压。患者出院前1 d在病区走廊内进行6min步行距离测试。2名心内科专科医师评定患者心功能分级(NYHA)情况。

　　患者人院后均予吸氧、心电监护、记录患者出入量。根据血压及心功能调整强心利尿剂及血管活性药物剂量。具体治疗由医师团队统一研究制定治疗方案，所有患者治疗分2个阶段：第一阶段：128例患者GDMT基础上，序惯性予口服特拉唑嗪进行干预，治疗周期为4周，比较患者治疗前后疗效指标，评价特拉唑嗪的短期疗效。第二阶段：将128例患者按分组进行治疗，试验组在GDMT基础上，根据血压情况继续口服特拉唑嗪1～4 mg l/d--2/d，治疗周期1年;对照组仅GDMT，评价特拉唑嗪的长期疗效。观察的疗效指标包括血压，心率，心功能，I。VEF，NT-proBNP，6 min步行距离等。安全性指标包括血钠、天冬氨酸转氨酶和肌酐等。建立专门的管理档案，同时组建一支多学科医师参与的科学管理系统，动态监测和评估患者心功能和生活质量。患者出院后，通过门诊，住院或电话回访等方式，对患者进行追踪随访，每周1次，并在治疗的2个阶段，即服用特拉唑嗪4周和1年2个时间点收集2组相应的临床数据，记录不良事件发生情况，如低血压，头晕，乏力，反射性心率增快，心力衰竭症状加重再次人院等。嘱患者有症状或不适随时复诊。

　　1年随访中，试验组死亡4例(2例伴发恶性肿瘤死亡，2例伴发心力衰竭死亡)、退出4例(2例由于低血压而停止服用药物，2例未能按时进行系统检查)、失访1例(联系中断无法联系)，终入选的55例患者心功能维持在Ⅱ～Ⅲ级。对照组死亡5例(由于心功能急剧恶化死亡)、未能按时间进行实验检测退出6例和联系中断无法联系3例，终人选的50例患者心功能维持在Ⅲ～Ⅳ级。2组年龄、性别、心功能、常规电解质和肝肾功能以及基础治疗用药等比较，均无统计学差异(表1～2)。

　　表1 2组人口统计学基线比较

　　表2 2组患者基础治疗用药比较[例数(%)]

　　1.3统计学方法采用SPSS 19.O软件处理数据，计量资料以x±s表示，正态分布时，自身前后比较用f检验，组间比较用独立样本检验，偏态分布用秩和检验，P<0.05

　　2 结 果

　　2.1所有患者治疗4周前后疗效性指标比较 与治疗前比较，患者特拉唑嗪干预4周后血压、心率、心功能等级、中心静脉压和NT-proBNP降低，LVEF升高，差异有统计学意义(P=0.000，表3)。

　　表3所有患者治疗4周前后疗效性指标(x±~)

　　2.2 2组治疗1年后相关疗效指标比较 与对照组比较，试验组收缩压、舒张压、心率、NT-proBNP、心功能和再住院次数明显降低，I.VEF明显升高，6min步行距离明显延长(P-0. 000，表4)。

　　表4 2组治疗1年后相关疗效指标比较(x±一)

　　2.3所有患者治疗4周前后安全性指标比较 与治疗前比较，患者治疗后血清钠水平明显升高，恢复到正常范围;天冬氨酸转氨酶和肌酐水平明显降低，差异有统计学意义(P=0.000，表5)。

　　表5所有患者治疗4周前后安全性指标比较(x±一)

　　2.4 2组患者治疗1年安全性指标比较 与对照组比较，试验组血清钠水平升高，2组均在正常范围;天冬氨酸转氨酶和肌酐水平明显降低，差异有统计学意义(P=0.000，表6)。

　　表6 2组患者治疗1年安全性指标比较(x±~)

　　3讨 论

　　本研究主要观察难治性心力衰竭在GDMT基础上加服特拉唑嗪短期和长期的疗效。通过观察血压，心率，心功能，LVEF，NT-proBNP，6 min步行距离等疗效指标显示，患者在GDMT基础上加服特拉唑嗪治疗后，心功能和心输出量提高，6 min步行距离延长，再住院次数降低，临床疗效肯定;同时观察天冬氨酸转氨酶、肌酐和血钠水平等安全指标显示，该药物对肝肾功能无明显影响。为临床运用GDMT对难治性心力衰竭无效基础上，可联合使用口服血管扩张剂特拉唑嗪进行治疗提供了依据。

　　心力衰竭发病机制复杂，临床医师在传统强心、利尿、扩血管、改善心室重构方案效果不明显的情况下，探索多种传统药物联合运用㈤。但是多种药物联合运用将带来治疗风险的增加，其中一项多中心回顾性研究发现，血管活性药物使用种类越多，病死率将越高，且患者不可能长期静脉用药l∽I。已证实，通过应用血管扩张剂，可以降低心脏前后负荷，降低心肌耗氧量，有利改善心功能，这与本研究选用血管扩张剂初衷一致。因此，在常规治疗基础上，扩血管药物选择使用是关键。硝酸酯类主要扩张静脉、降低前负荷为主，改善心功能，但部分患者静脉滴注4～8h即出现耐药现象，长出现耐药不超过72 h，限制了其推广应用“。硝普钠对小动脉及小静脉均有扩张作用，但该药水溶液不稳定，不宜长期输液，肾功能不全慎用，长时间应用应检测氰化物浓度，防止氰化物中毒。Cohn应用口服血管扩张剂肼苯哒嗪治疗难治性心力衰竭患者，观察其降低体循环动脉阻力，增加LVEF，改善肾灌注，但因其关节炎及狼疮样副作用限制临床应用。故用血管扩张剂治疗难治心力衰竭必须在有效的同时是安全的。

　　本研究采用的口服特拉唑嗪为选择性al受体阻滞剂，具有扩张血管作用，降低心脏后负荷，减轻淤血，同时能够增加肾脏灌流量。特拉唑嗪在临床上作为常规降压药物。但本研究在实践中发现，其用于治疗难治性心力衰竭患者效果较好，尤其在治疗4周时，NT-proBNP明显降低。据文献报道，NT-proBNP.是进行评价疗效和预测预后重要因子指标：。本研究中，服用特拉唑嗪1年的患者，心功能由Ⅲ～Ⅳ降到Ⅱ～Ⅲ级为主，I.VEF明显提高，心功能改善，心率降低，患者6 min步行距离显著延长，1年再住院次数明显降低，并且肌酐和天冬氨酸转氨酶明显降低。此外特拉唑嗪服用方便，吸收好、服药后l h血浆浓度达到峰值，其血浆蛋白结合率为900/～940/，消除半衰期为12 h。本品的药代动力学参数及肝肾功能无影响。因此，本研究入选患者在GDMT基础上难以缓解病情时，加服特拉唑嗪可以成为一个较好的选择，口服特拉唑嗪短期和长期有效且安全，这也为临床一线医师在治疗难治性心力衰竭患者时提供新思路和应用依据。

　　对难治性心力衰竭的科学管理非常重要，在进行患者教育时，嘱每天上、下午2次血压监测，无头晕乏力低血压情况发生，不需停服特拉唑嗪。如出现心力衰竭症状加重、电解质紊乱和(或)酸碱平衡紊乱，则需住院纠正。而对难治性心力衰竭合并高血压患者，血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂( ARB)可以适当放宽剂量，但仍以特拉唑嗪加到血压能够耐受的大剂量4 mg/次，2次/d，更有利于心功能改善。在临床使用时，需要注意药物之间的相互作用，建议ACEI/ARB从极小量开始，时间好是早晨给药，而特拉唑嗪好从lmg/d晚间服用，避开与ACEI/ARB同时给药导致低血压。本研究在整个1年观察期内，试验组总共退出9例患者，未出现明显严重并发症。

　　本研究观察难治性心力衰竭患者口服特拉唑嗪4周和1年临床疗效，由于设计之初，主要关注的是药物疗效，未能将临床资料的人口学、体质量、药物、老年共病等情况进行详细收集;此外在评价特拉唑嗪的短期疗效和长期疗效时，应在增加应用特拉唑嗪治疗1年前后的对照，使试验设计更完善，在今后的研究中将进一步细化和完善试验。此外，本研究仅是单中心、小样本观察，在后续研究中将继续扩大观察的样本量，并尽可能联合多中心观察口服特拉唑嗪临床疗效，同时进一步探讨提高此类患者临床疗效可能的机制。