克龄蒙联合坤泰胶囊治疗围绝经期功能失调性子宫出血的疗效及对血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子表达的影响

　　克龄蒙联合坤泰胶囊治疗围绝经期功能失调性子宫出血的疗效及对血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子表达的影响

　　应群跃1，林慧敏2

　　摘要：目的探讨克龄蒙联合坤泰胶囊治疗围绝经期功能失调性子宫出血( DUB)肾阴虚证的疗效及对血清血管内皮生长因子( VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平的影响。方法 选取2014年8月-2016年8月该院收治的同绝经期DUB患者102例，随机分为对照组(51例)和治疗组(51例)。对照组口服克龄蒙片，1片/d，连续3.周。治疗组在对照组基础上口服坤泰胶囊，4粒/次，3次/d。两组均3周为1个疗程，停药7d后进入第2疗程，共进行3个疗程.，比较两组肾虚证症状移{分、出血停止时间及复发率，统计两组治疗后临床疗效，检测两组血清VECF和bFGF水平。结果 治疗后，治疗组腰膝酸软、五心烦热、失眠、盗汗、耳鸣评分明显低于对照组(P 有关。

　　关键词：克龄蒙;坤泰胶囊;围绝经期;功能失调性子宫出血;血管内皮生长因子;碱性成纤维细胞生长因子

　　围绝经期功能失调性子官出血( DUB)可引起不同程度的贫血、继发乏力以及心肌供血不足等，且常易反复发作，终可能导致切除子宫。目前，临床治疗该疾病多采用激素、刮宫、子宫内膜切除以及子宫切除等方法，尽管上述疗法具有一定疗效，但仍有部分患者存在症状缓解不佳及复发率高等不足，还需进行优化治疗方案口。研究显示，中西医结合治疗无排卵性DUB疗效显著，且较单一西药治疗疗效更好。克龄蒙的主要成分为戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮，对DUB疗效确切。坤泰胶囊是复方中成药制剂，具有滋阴降火、滋肾养肝、养心安神等功效，可改善围绝经期综合征患者的临床症状，提高患者的生活质量。然而，克龄蒙联合坤泰胶囊治疗围绝经期DUB肾阴虚证的应用效果鲜有报道。本研究拟将克龄蒙联合坤泰胶囊治疗应用于围绝经期DUB肾阴虚证，探讨其对患者的症状改善、总体疗效及复发的作用，为优化该病的临床治疗方案提供更多借鉴。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料来源 选取2014年8月-2016年8月本院收治的围绝经期DUB患者102例。DUB诊断参照《妇产科学》一1标准：①子宫不规则出血，经量不定，经期长短不一，周期紊乱，甚者大出血;②除外生殖系统或肿瘤等器质性病变、与妊娠相关疾病及医源性等所致异常子宫出血;③经前期或出血期诊断性刮宫，子宫内膜病理检查为增生期变化或增生过长，未见分泌期出现;④基础体温提示单相型。确诊条件为具有①、②两项及③、④中任一项者，且经B超辅助检查。肾阴虚证诊断依据《中药新药临床研究指导原则》标准：①突然出血，量多，或淋漓不尽，色淡或暗红，质清稠;②耳鸣心悸;③五心烦热;④腰膝酸软;⑤失眠，盗汗;⑥舌质红，苔薄;⑦脉细数。确诊条件为具备①和其他任何4项者。纳入标准：①满足围绝经期DUB诊断者;②满足中医肾阴虚证诊断者;③年龄45~60岁;④近1个月未服用中药治疗者;⑤已婚女性;⑥患者志愿加入，且签署同意书。排除标准：①伴心、肺、肝、肾等脏器严重障碍者;②精神病者;③伴其他妇科系统疾病者;④近3个月应用女性激素等治疗者;⑤体质过敏者。将所有患者随机分为对照组(51例)和治疗组(51例)，对照组疗效观察期间转院1例和并发其他疾病2例，治疗组中有l例放弃治疗。对照组(48例)：年龄46~58岁，平均(49. 72±7.15)岁;病程3个月—3年，平均( 17. 41+3. 93)个月;阴道出血天数13~49 d，平均(27. 55 +4.01)d。治疗组(50例)：年龄47~59岁，平均(49. 52+7. 22)岁;病程4个月～3年，平均(18. 03+3. 81)个月;阴道出血天数12～48 d，平均(27. 17+3. 99)d。两组间上述临床资料比较，差异无统计学意义(Jp>0.05)。

　　1.2 方法

　　1.2.1 治疗方法 ①对照组：月经第1天口服克龄蒙片(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20080037)，1片/d，连续3周。②治疗组：在对照组基础上口服坤泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司，国药准字220000083)，4粒/次，3次/d。疗程：两组均3周为1个疗程，停药7d后进入第2个疗程(方法同前)，3个疗程后对疗效和相关指标进行分析。

　　1.2.2观察指标 ①两组阴虚证症状积分。根据《中药新药临床研究指导原则》中肾阴虚证症状分级量化表评价腰膝酸软、五心烦热、失眠、盗汗、耳鸣症状，具体评分为：无为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为4分。②记录两组出血停止时间。③两组复发率。对两组患者给予3个月随访，记录复发病例和计算复发率。④两组血清血管内皮生长因子( VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平。于患者空腹下抽取外周血约4 ml，室温离心取上清液置于-20℃备测，采用酶联免疫吸附法于治疗前和治疗后测定。

　　1.2.3疗效标准依据《中药新药临床研究指导原则》标准。临床治愈：症状完全消失，出血控制后连续3个月的月经周期、经量及经期恢复正常，或更年期妇女血止后绝经。显效：自觉症状基本消失，出血控制后月经周期、经量基本正常，但经期较长。改善：部分自觉症状有明显好转，月经周期、经期、血量减少。无效：上述症状无明显好转。总有效率=(临床治愈+显效+改善)例数/总例数×100%。

　　1.3统计学分析采用SPSS 17.0软件包对数据进行统计处理，以(i±s)表示计量资料数据，组间比较用f检验，计数资料用[例(%)]表示，采用疋2分析，P

　　2结果

　　2.1 两组阴虚证症状评分比较 治疗组治疗后患者腰膝酸软、五心烦热、失眠、盗汗、耳鸣评分明显下降，且明显低于对照组治疗后(￡= 26. 316，P=0.000;f=32.462,P=0.000;￡=35.333,P=0.000;￡=38.182,P=0.000;f=32.907,P=0. 000)。对照组以上中医症状评分治疗前后变化不明显(P>0.05)。见表1。

　　表1两组阴虚证症状评分比较(x+.s，分)

　　2.2两组出血停止时间和复发率比较治疗组出血停止时间明显短于对照组(P<0.01)。随访3个月，治疗组复发率( 2. 0010)明显少于对照组的16. 67%(P<0.01)。见表2。

　　表2两组出血停止时间和复发率比较[例(%)，(i±s)]

　　2.3 两组疗效比较 治疗组总有效率( 96. 00010)明显高于对照组的79.17% (X2=4. 986，P

　　表3两组疗效比较[例(%)]

　　2.4 两组血清VEGF和bFGF水平比较 治疗后，两组血清VEGF和bFGF水平明显升高(扛11. 823，P

　　表4两组血清VECF和bFGF水平比较(x+s，I)g/II11)

　　3讨论

　　围绝经期DUB是一种多因素所致的妇科疾病，该病患者合并卵巢功能减退和体内激素水平异常改变，引起下丘脑一垂体一卵巢轴反馈机制失调，因此临床常采用米非司酮、安宫黄体酮等药物来改善雌激素水平。上述药物尽管可暂时改善激素失衡水平，但对患者的出血停止时间、疾病复发及总体疗效等方面仍有待于进一步提高。近年多项研究表明，中西医结合疗法对围绝经期DUB的疗效常优于单纯西药干预，该疗法越来越受到临床医生的认可。

　　传统中医学认为，绝经期DUB属“崩漏”范畴，《诸病源候论》记载：“非时而下淋漓不断，谓之漏下，忽然漏下，谓之崩中，属经乱之甚也”。古今大多医家认为肾虚是该病的根源。31。如《傅青主女科》记载：“经水出诸肾”。肾阴阳失衡，引起体的气血失和及藏泄失职，进而诱发崩漏10 I。其中肾阴虚证是其常见证型，围绝经期妇女素体阴虚，或长期月经量偏多使阴血亏虚，或情志抑郁郁火伤阴，加之围绝经期天癸将竭、肾精不足，常引起虚热内生，热伏冲任，致使冲任不固，扰动血海不宁，以致月经淋漓不尽，连绵不止，经血非时而下，遂成崩漏。故治疗以滋肾益阴、泻火除烦为主治原则。坤泰胶囊源于《伤寒论》古方黄连阿胶汤加减化裁而成，由熟地黄、白芍、阿胶、茯苓、黄连、黄芩组成。其中熟地黄甘温，能够滋阴活血、益精填髓;白芍敛阴，与熟地黄合用养营血以安神;阿胶味甘平，入肺、肝、肾经，可补血止血、滋阴润燥;黄芩、黄连清热燥湿、泻火解毒;茯苓益心脾、交心肾以安神，并可制熟地黄滋腻碍脾之性;诸药合用，以滋肾阴不足，同时养血安神、清虚火而止血之功效。现代药理学研究证实，坤泰胶囊可调节内源性激素水平，改善卵巢功能，且对子宫内膜厚度无显著响。

　　本研究结果显示，治疗后治疗组腰膝酸软、五心烦热、失眠、盗汗、耳鸣评分明显低于对照组，出血停止时间明显短于对照组，提示克龄蒙联合坤泰胶囊治疗利于绝经期DUB患者肾阴虚证症状的改善;治疗组总有效率明显高于对照组，提示克龄蒙联合坤泰胶囊治疗可提高绝经期DUB的治疗效果;随访3个月，治疗组复发率明显少于对照组，提示克龄蒙联合坤泰胶囊治疗可显著降低绝经期DUB的复发。上述结果说明克龄蒙联合坤泰胶囊的中西医结合疗法对围绝经期DUB肾阴虚证具有增效、减少复发率的效果，值得临床借鉴。

　　研究表明，DUB是在体内激素的作用下，子宫局部微环境发生改变的结果，如生长因子、细胞外基质、血管活性物质以及子宫内膜腺上皮细胞凋亡、性激素受体等。VEGF是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，通过与血管内皮细胞上的生长因子受体( KDR)和fins样酪氨酸激酶(m一1)受体结合，诱导内皮细胞增生，增加微血管通透性及毛细血管袢形成，同时通过诱导间质产生促进新血管生成。此外，VEGF经自分泌或旁分泌途径刺激血管内皮增生、移位及其结构形成，促进血管生长并维持血管的通透性。bFGlr是一种可促进成纤维细胞生长的物质，存在于人体子宫内膜，参与调节人体血管内皮细胞的增殖、迁移及管样结构的形成，同时bFGF对内皮细胞发挥了趋化和促有丝分裂的作用，刺激血管内皮细胞生长17。此外，bFGF对黄体中孕酮的生成、卵泡和黄体细胞的生长均有刺激效应，下调无排卵性DUB患者子宫内膜增殖细胞抗原表达，对出血发挥治疗作用}懈1。本组检测发现，治疗组患者治疗后血清中VEGF和bFGF水平明显低于对照组，提示克龄蒙联合坤泰胶囊治疗通过提高VF.CJF和I)FGF水平，改善子宫局部内环境，发挥治疗作用。

　　综上所述，克龄蒙联合坤泰胶囊治疗围绝经期DUB肾阴虚证的疗效确切，上调患者体内的VEGF-和bFGF水平可能与其疗效有关。然而本研究存在纳入的样本量较少等不足，且本研究设计的观察对象相对单一，后期仍需更多试验进行验证。，此外，对本组治疗方案的具体机制探讨亦不全面或不够深入。

　　参考文献

　　[1] 张胜娟，陈慧，陈青徽，等，生化汤加减治疗围绝经期功能失调性子官出血的疗效观察[J].中华中医药学刊，2016，34(7)：1772-1774.

　　[2] Baaran H, Akg S, Ksz - Kanhur N, et aJJ)vsfun(-tional uterine bleeding in adolescent girls ancl evaluation()f their responhetrJ treatment [J]. Turediatr, 2013, 55 (2): 186-189.

　　[3]李春香，丁芳，张冬梅，等.补肾+米非词刖治疗围绝经期功血的疗效对比[J].中同老年学杂志，2014，34(3)：676 -677.

　　[4] 王海明，陈育忠，张丽敏，等失调性子宫出血疗效观察[J]31 (6)：873-875, 879.I，西医结合治疗兀排卵型功能广州中医药大学学报，2014

　　[5]雷剑缨，方摇虹，付园玲，等.克龄蒙联合中药功安治疗功能失调性子官出血的临床观察[J].河北医科大学学报，2012，33 (1)：81-82.

　　[6] 杜晓琴，衡明莉，徐玲，坤泰胶囊和激素替代治疗罔绝经期综合征患者的有效性及安全件荟萃分析[J].国际妇产科学杂志，2016，43 (3)：267-271.

　　[7]乐杰，妇产科学[M].第6版，北京：人}tjl生iⅢ版社，2003：330-334.

　　[8] 陈良芬，周命海，中西药结合治疗嗣绝经期功m 31例疗效观察LJ]健康必读，2012，11(11)：323-324.

　　[9] 王玉春，王万方，刘1.梅益肾圃冲方对嘲绝经期功能失调性子宫出血患者激素水平与治疗效果的影响约药理临床，2015,31(3): 138-140.

　　[10] 刘玉嵌，李永川，艾小庆，等补肾渊冲汤治疗肾m虚型围绝 经期功能失调性子宫m血的疗效分析[J].实验方剂学杂志，2016, 22 (6): 177-180.

　　[11]谭雪菊，李炜弘，曾跃琴等，从肾虚病机探讨围绝经期综合征的养护[J].时珍国医H药，2013，24 (9)：2212-2213.

　　[12] 邱忠君，马素慧，李丹，等，慢性疾病与同绝经期综合征的关系[J].中国煤炭n№医学杂志，2012，15(8)：1J74-1175.