达英-35与优思明对肥胖型多囊卵巢综合征患者脂代谢、性激素水平及妊娠结局的影响

　　达英-35与优思明对肥胖型多囊卵巢综合征患者脂代谢、性激素水平及妊娠结局的影响

　　师帅，刘鸿 金华市人民医院生殖中心生殖内分泌科，浙江金华321000

　　关键词：达英-35;优思明;多囊卵巢综合征;脂代谢;性激素;妊娠结局

　　多囊卵巢综合征( PCOS)是育龄女性常见的内分泌紊乱性疾病之一，严重影响患者生活质量及生育能力。多数PCOS患者存在肥胖症状，二者可协同扰乱机体代谢，因而存在相互促进的关系卜。目前临床针对肥胖型PCOS主要采用促排卵药物及抗雄激素药物结合医学营养干预进行对症治疗，其中达英-35与优思明均是较为常见的抗雄激素避孕药，尽管其疗效均已得到证实2。，但二者对患者机体影响的对比研究较少。本研究探讨达英-35和优思明对肥胖型PCOS患者脂代谢、性激素水平及妊娠结局的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选取2013年1月- 2015年12月在金华市人民医院接受治疗的860例肥胖型PCOS患者为研究对象，按照随机数表分为达英-35组与优思明组，每组各430例。，纳入标准：①临床症状、血清激素水平、卵巢影像学检查结果均符合PCOS相关诊断标准者。3;②年龄18—38岁;③BM1≥25 kg/m2者;④知晓研究内容并签署知情同意书者。排除标准：

　　①对研究内药物有过敏反应者;②近期有激素类药物用药史者;③无生育意愿者;④配偶生殖系统存在异常或因其他原因不适合生育者;⑤合并有心、脑、肝、肾等脏器严重器质性病变或严重感染者;⑥诊断出自身免疫性疾病、恶性肿瘤或伴有其他影响激素分泌、正常受孕的疾病者;⑦有精神疾病史或无法配合治疗者;⑧中途退出治疗者。脱落标准：①治疗后随访失联者;②受孕成功但未于本院建档行孕期检查或分娩者。达英- 35组患者年龄19~35岁，平均( 27. 8+6. 49)岁;平均BMI(28. 11+2. 47)kg/m2;病程l～7年，平均(4.41+2. 30)年;小孕年限l~5年，平均(3. 13+1. 62)年;单侧卵巢病变297例，双侧卵巢病变133例。.优思明组患者年龄20~ 37岁，平均( 28. 2+6. 94)岁，平均BMI( 28. 36+2. 6) kg/m2;病程1—8年，平均(4. 78+2. 55)年;不学年限l~5年，平均(3. 28±】.85)年;单侧卵巢病变316例，双侧卵巢病变1 14例。两组患耆一般资料比较，差异均无统计’学意义(均P>O. 05)，本研究获得医院伦理委员会批准。。

　　1.2 方法

　　1.2.1 治疗方法 患者月经周期第1天时，先检查患者子宫内膜厚度，如≥8 mrn则肌内注射黄体酮注射液(生产企业：浙江仙琚制药股份有限公司，规格：20 mg/ml，国药准字H33020828)io mg，1次，持续Sd;如<8 mm则直接月经第5天时开始接受治疗。达英-35组患者给予口服炔雌醇环丙孕删片[生产企业：拜耳医药保健有限公司广州分公司，规格：

　　每片含炔雌醇( EE) 35 l-t,9、醋酸环丙孕酮(CPA)2 mg，国药准字J20100003]l片/次，1次/cl。，优思明组患者予以口服届螺酮炔雌醇片[生产企业：拜耳医药保健有限公司广州分公司，规格：每片含屈螺酮( DRSP)3 rng、EE 30 vg，国药准字J20080085]1片/次，1次/d。两组患者服药均持续21停用，直至下个月经周期第5天开始继续服用，自用药起

　　3个月后观察治疗效果，嘱患者治疗期问注意饮食营养搭配、合理运动，按时回院复查，务必停药≥3个月后再行备孕。

　　1.2.2指标检测方法于治疗前及治疗3个月后，常规采集患者肘静脉血样，并凝血提取血清保存待测;采用全自动生化分析仪测定血清三酰甘油( TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平;采用黄体生成素( LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)、25羟维生素D3 [25 (OH) -Ds]、血管紧张素1-7 (Angl-7)、热休克蛋白70 (HSP70)对应的试剂盒经酶联免疫吸附法( ELISA)测定其在血清中的浓度;采用彩色多普勒超声诊断仪对子宫及卵巢行常规超声检查，获取卵巢平均体积、子宫内膜厚度、卵巢间质动脉血流参数[搏动指数(PI卵巢)、阻力指数(RI卵巢)]、子宫内膜螺旋动脉血流参数[搏动指数(PI子宫)、阻力指数(RI子宫)]。

　　1.3观察指标比较治疗前及治疗3个月后，两组患者脂代谢( TG、HDL - C)、性激素(LH/FSH、

　　T)、25 (OH) -D3、Angl -7、HSP70、卵巢间质和子宫内膜螺旋动脉血流参数( PI、RI)水平及内生殖器形态(卵巢平均体积、子宫内膜厚度)变化。观察疗程内药物不良反应发生情况。治疗3个月后随访15个月，分析两组患者妊娠结局(受孕成功率、分娩成功率)的差异。

　　1.4统计学分析运用统计学软件SPSS 19.0分析数据，计数资料以百分率(%)表示，数据比较采用疋2检验，计量资料以(i±s)表示，数据比较采用f检验，P

　　2结果

　　2.1 两组患者脂代谢水平比较 治疗3个月后，两组患者TG水平均较治疗前显著下降(均PO. 05);两组患者HDL-C水平均较治疗前显著提升，且优思明组明显高于同期达英-35组(均P

　　2.2两组患者性激素水平比较治疗3个月后，组患者LH/FSH、T水平均较治疗前有显著下降，思明组明显低于同期达英-35组(均P

　　表2两组患者治疗前后性激素水平比较(i±s)

　　注：a.与同组治疗前相比

　　2.3 两组患者相关生化指标水平比较 治疗3个月后，两组患者25 (OH) -D3水平均较治疗前显著提升，而HSP70水平均较治疗前显著下降(t达英-35组=-51. 557、41. 187,tOcrO.H煳=- 51. 407、40. 798，均P<0. 05)，但组间比较差异均无统计学意义(均P>0. 05);两组患者Angl-7水平均较治疗前显著下降，差异有统计学意义(t达廿_35组=5.763，‘优思蚴=9.268，均P

　　2.4 两组患者内生殖器形态比较 治疗3个月后，两组患者卵巢平均体积水平均较治疗前显著下降，而子宫内膜厚度水平均较治疗前显著提升(均P<0. 05)，但组间比较差异均无统计学意义(均P>0. 05)。见表4。

　　2.5 两组患者子宫内膜螺旋动脉血流参数比较 治疗3个月后，两组患者PI子宫、RI子宫水平均较治疗前显著下降(均PO. 05)。见表5。

　　2.6 两组患者卵巢间质动脉血流参数比较 治疗3个月后，两组患者PI卵巢、RI卵巢水平均较治疗前显著下降(均PO. 05)。见表6。

　　表3 两组患者治疗前后25 (OH) -D，、Angl -7、HSP70水平比较(x+s)

　　表4两组患者治疗前后内生殖器形态指标比较(i±s)

　　表5两组患者治疗前后子宫内膜螺旋动脉血流参数比较(万±s)

　　表6两组患者治疗前后卵巢间质动脉血流参数比较(i±s)

　　注：同组治疗前相比P

　　2.7 两组患者药物不良反应发生情况比较 达英一35组患者疗程中发生呕吐6例，头痛4例，乳房胀痛3例，总发生率为3. 0010(13/430);优思明组患者疗程中发生呕吐5例，头痛2例，乳房胀痛2例，总发生率为2. 1010.( 9/430)。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(∥=0.746, P=0.388)。

　　2.8 两组患者妊娠结局比较 治疗15个月后，达英-35组失访28例(6.5%)，优思明组失访23例(5.3%)。剩余患者中，达英-35组患者受孕成功率[53. 7%(216/402)]与优思明组[56. 8u/0(231/407)]比较差异无统计学意义(X2=0. 749.P=0. 387);达英- 35组患者分娩成功率[46.8%( 188/402)]与优思明组[50. 4%(205/407)]比较，差异无统计学意义(X2=l.051, P=0.305)。

　　3讨论

　　不孕症涉及因素众多，长久以来均属于妇科临床的难治性疾病，PCOS引发的排卵障碍则是其主要诱因之一。目前对PCOS的发病机制尚不十分明确，多认为与遗传及持续性的代谢、内分泌紊乱有关。肥胖与胰岛素抵抗是PCOS常见的代谢紊乱特征，而高雄激素血症则是其显著的内分泌紊乱表现。国内流行病学研究指出，19~45岁女性PCOS发病率可高达5. 6%，其中54. 5%的患者合并有肥胖症。因而肥胖不仅对高胰岛素血症、胰岛素抵抗及高雄激素血症有促进作用，还能推动PCOS病情进展，形成恶性循环。因此为改善患者预后效果，对肥胖型P—COS患者采取积极有效的治疗措施至关重要。

　　目前临床主张采用医学营养治疗为主、药物为辅的方针对肥胖型PCOS进行治疗。据相关文献报道，近30%的患者可通过营养治疗优化体质、代谢及内分泌情况6;，在半年内即可自行恢复排卵，改善妊娠结局，而大多数肥胖型PCOS患者仍需要药物辅助治疗对机体进行调节。目前市面上以达英-35与优思明两种复方制剂为常用，但较少有研究针对其中远期预后效果进行报道。。本研究结果显示，两组患者妊娠结局无明显差异，且疗程内药物不良反应发生率均较低，这表明两种药物安全性均较好。因排卯后l周左右是胚胎着床的关键时期门，此时子宫内膜的容受性对成功妊娠可起到举足轻重的作用。本研究发现，两组患者治疗后子宫内膜厚度及子宫内膜螺旋动脉血流动力学均得到明显优化，提示两种药物均可有效改善患者子宫内膜容受性，有利于预后，究其原因可能与药物可通过改变患者的激素调节机制进而改善胚胎着床环境有关。

　　25 (OH) -D，是维生素在人体内存在的主要形式。，25 (OH) -D、可通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体( PPAR)的表达，阻碍脂肪细胞分化，从而避免脂肪堆积，并通过提升可溶性晚期糖基化终末产物( sRAGE)水平，减少卵巢间质血管沉积物，进而避免炎症因子及抗苗勒氏管激素( AMH)阻止卵泡发育㈤，有利于成功排卵。本研究结果显示两组患者治疗后25 (OH) -D3水平均得到明显提升，且卵巢体积及间质动脉血流动力学均有较大改善，提示达英-35及优思明均可有效提高肥胖型PCOS患者体内25(()H) -D，水平，从而优化卵巢血流情况，对排卵及预后成功受孕有促进作用。陈东思等∥学者认为，卵巢局部炎症反应是导致性激素分泌紊乱及胰岛素抵抗的重要原因之一，尤其高果糖堆积效应将导致肥胖症及PCOS持续进展，对卵子质量及排卵情况均有较大负面影响。本研究还发现，治疗后两组患者脂代谢水平均得到明显改善，其中优思明组HDI.一C水平提升效果更为显著，提示两种药物均可通增加患者体内25(OH) ，合成，改善其脂代谢水平，且优思明对血脂谱的优化效果更为明显，初步猜测认为与优思明町通过刺激肝脏合成相应转化反应受体，从而增强患者体内低密度脂蛋白胆圊醇向25 (OH) -D，及HDL-C转化的作用有关。肾素一血管紧张素系统( RAS)作为影响卵巢运作机制的关键体系，可参与血流调节、激素合成、卯泡闭锁、排卵等重要过程IO。有学者提出，肥胖型PCOS患者多存在RAS功能亢进，进『酊导致Angl -7等激素持续高水平释放”，是造成卵巢功能紊乱及局部胰岛素抵抗的主要原因.，PCOS发病后，机体将发生氧化应激及炎症级联反应，代偿性合成以HSP70为代表的热休克蛋白，以提高卵巢细胞埘』、涉激源的耐受度，并减少外周细胞受到的损害。本研究结果显示，两组患者Angl -7、HSP70水平均显著下降，且优思明组Angl-7下降幅度更大，这表明两种药物均可通过缓解卵巢功能异常，减少谴激反应造成的损伤，并且优思明对逆转RAS功能亢进效果更佳，有利于卵巢功能迅速转归，究其原因可能1j DRSP能通过抗盐皮质激素作用减少血管紧张素表达有关。

　　本研究重点探究的两种药物中，优思ⅢJ是DRSP与EE的复方制剂，而达英-35是EE与CI)A的复方制剂。其中EE具有雌激素样活性，可模拟内源性雌激素生理生化作用，能通过有效作用于热休克蛋白基因、卵黄蛋白原基因( vrrc)、雌激素受体一d基因(ER -仪)表达13，减少HSP70、卯黄蛋白的表达，并上调雌激素受体合成，进而纠正卵巢分泌功能紊乱。陈旭等。14]研究指出，LH能促进卵巢分泌雄激素，而FSH则促使卵泡成熟，其LH/FSH升高是肥胖型PCOS患者发病的独立危险因素，I。S/FSH降低是良好预后的有效指征。本研究结果显示，I埘组患者I.H/FSH及T水平均得到明显降低，优思明组改善程度较大，提示优思明较达英-35对高雄激素血症症状缓解效果更为突出，有助于预后内分泌功能恢复。药理研究已证实，DRSP及CPA可分别通过活化肝脏性激素结合球蛋白( SHBG)、抑制细胞色素17cx羟化酶( P450c17)活性。15，达到降低雄激素水平的H的，且DRSP还能反馈抑制垂体分泌L.H，维持RAS体系回归周期性波动，对患者月经周期及排卵功能恢复正常有利。

　　本研究仅就达英-35与优思明对肥胖型PC()S患者的表观症状影响进行探究，仍缺乏对药物机制的深入探讨，且针对患者糖代谢情况及是否出现明显胰岛素抵抗症状及其产生的影响未加剖析，因而研究成果的参考价值受到一定限制，可在后续研究中加入上述论点予以更深入的分析。

　　参考文献

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