血管内皮细胞功能障碍及修复与高血压关系探讨

　　血管内皮细胞功能障碍及修复与高血压关系探讨

　　刘颖，刘颜，王立立，华琦

　　关键词：高血压;内皮细胞;高半胱氨酸;C反应蛋白质;血管紧张素Ⅱ;氧化性应激

　　高血压已成为危害人类健康主要原因之一。其中90%以上是原发性高血压，全世界每年因高血压及相关并发症而死亡人数达900万。血管内皮细胞是介于血管平滑肌和血液间的机械屏障，是许多活性物质的靶器官。其可分泌血管舒张因子和收缩因子，二者达到平衡可调节血管舒缩、促进纤溶系统与凝血平衡、抑制血小板聚集及炎性细胞黏附于血管内皮，调节血管平滑肌生长等。血管内皮功能障碍是由于临床各种病理情况，导致血管内皮细胞发生的功能异常。舒血管因子N()释放减少，缩血管因子内皮素1分泌增多，血管平衡稳态被打破，参与了高血压、冠心病等心血管事件的发生。本综述将对血管内皮功能障碍、修复机制与高血压的关系进行探讨。

　　1血管内皮细胞障碍与高血压

　　多种因素可影响血管内皮细胞功能，如NO、氧化型低密度脂蛋白( oxidized low density lipoprotein，ox-I』)L)、同型半胱氨酸( homocysteine，Hcy)、C反应蛋白( C-reactive pro-tein，C,RP)、肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)等，其独立作用或联合作用，均呵引起高血压。内皮功能障碍与高血压既互为病因，也互为因果。血压升高的本身可以引起血管内皮功能损伤和血管重构，并且加重血管内皮损伤”。

　　1.1 精氨酸在内皮型N()合酶(cndothelial nitric oxide synthase，eNOS)作用下产生，进一步激活血管壁平滑肌细胞中的鸟氨酸环化酶，介导环磷酸鸟苗：促进血管舒张，还可抑制血小板聚集、平滑肌细胞增殖等作用。血压急剧升高，使内皮细胞释放N()减少，损害内皮细胞。血液中磷酸胆碱抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移，通过抑制eNOS氧化磷酸化作用，减少NO生成，降低热休克蛋白90与eN()S的协同作用，从而加速动脉硬化的形成川。N()通过以上机制形成了1个保护血管内皮，防止动脉硬化恶化的屏障_o。NO和血管内皮损伤的研究备受关注，它已成为ox-I,DL、Hcy、RAS，甚至基因方面研究高血压机制的交叉点;5-8]。

　　1.2 DL内皮功能紊乱时血浆LDL(氧化修饰型)向血管壁浸润，促使平滑肌细胞向内皮移行和增生而成。其作用是将TC由肝脏运至外周组织。过量时，便积聚在动脉壁上，导致动脉硬化。是不稳定斑块脂质的核心成分之一，含量影响斑块的稳定性。机制有：巨噬细胞受刺激，基质金属蛋白酶表达增加;TC的产物7-p羟固醇可使斑块的胶原和平滑肌细胞减少;或由巨噬细胞产生的大量活性氧释放到细胞外，以上机制均可经基质金属蛋白酶作用导致纤维帽变薄，甚至引起斑块破裂。可损害I。精氨酸/NO通路，也可能与N()合酶内源性竞争性抑制二甲基精氨酸，使二甲基精氨酸降解减少，N()合成减少，导致血管舒张功能降低，血压升高。

　　1.3 CRP高血压被认为是一种慢性炎性反应过程。由多种炎性反应因子刺激肝脏细胞合成炎性蛋白质，包括TNF-a、白细胞介素6及白细胞介素1等，足具标志性的指标之一。具有敏感性高、快速反应、血浆浓度相对恒定、昼夜变化小等特点，能更好地预测高血压等心血管事件的危险程度。发生炎性反应后，CRP与受体结合，使炎性反应细胞活化，产生细胞因子，介导血管内皮功能损伤。周亚群等发现，高敏CRP(high-sensitive C-rcactive protcin组收缩压及脉压明显高于低hs-CRP组，表明高血压的发生、发展可能与hs-CRP有关。

　　1.4 RAS RAS是体内重要的体液调节系统之一，是1个由多种酶、多肽、受体组成的复杂系统。m管紧张素原在肾素及血管紧张素转换酶的作用下，生成血管紧张素兀，是RAS的关键效应分子，具有强烈缩血管作用，导致动脉内皮功能障碍、平滑肌细胞增生、收缩反应性增强，在高血压等疾病中发挥调控作用，致动脉损伤。但新的研究表明，血管紧张素原( 1-7)和alamandine是2个来自RAS的保护血管系统对抗高血压和动脉硬化的影响分子，表现出介于N()和降压药物的血管内皮舒张功能的作用。血管紧张素原(1-7)还可通过抑制JAK2/STAT3通路，防止高血糖引起的内皮损伤和炎症。

　　1.5 Hcy Hcy是近年研究的热点，也颇具争议。一些学者认为，Hcy属兴奋性神经递质，是蛋氨酸去甲基后，形成的含硫氨基酸。高Hcy血症既是动脉硬化独立危险因素，又可因血浆Hcy升高(>10 umol/I.)形成H型高血压。机制可能为：与氧自由基反应及炎性反应等协同作用，血管通透性发生改变，抑制NO合酶活性，NO合成减少，使N(V内皮素1比例失衡、血管内皮细胞功能障碍，促进血管平滑肌细胞增殖，阻碍LDL氧化作用;内皮下组织暴露，血小板等聚集，形成血栓;抑制前列环素生成，使NO、前列环素水平失衡，引起血管舒张调节障碍，血管狭窄程度加重，通过研究中国吕梁地区2291例居民的颈动脉超声和血液分析结果认为，高Hcy与颈动脉斑块无明显相关性。

　　1.6基因研究

　　原发性高m压涉及候选基冈已达200多种，大多为RAS和调节血容量、钠含量的系统相关基因，如交感神经系统、下丘脑垂体轴、NO合酶、离子通道或转运体等。Ji等”研究中国汉族人群基因多态性认为，血管紧张素转换酶基凶rs4305、rs2756115、rs3802230位点基因多态性与原发性高血压有关，其中rs3802230位点的等位基因是中国汉族原发性高m压相关的1个危险凶素。非洲人群研究发现，rs4340、rs699、rs5186基因位点与高血压发病可能有。rs111695 71基因位点通过参与活化转移因子mRNA表达，参与高m压的发病。近年研究发现，亚甲基四氢叶酸还原酶基因型与Hcy水平有关，导致血压升高。多基冈以及基因和环境的相互作用引起原发性高血压，不同地区、不同种族人群有着不同的环境因素和遗传易感性，研究重点应南单基冈遗传向多基因遗传转移，需继续研究，以确定靶基因和基因位点。

　　2血管内皮修复

　　皮细胞具有强大的增殖修复能力，损伤过程中可减轻或阻止内皮细胞衰老、破坏，有助于内皮细胞发挥正常功能。

　　2.1 内皮祖细胞 内皮祖细胞即丁细胞，在内皮修复过程中具有分化增生为新生内皮细胞的能力。将内皮祖细胞植入内皮损伤部位，可促进其修复和再生。已证实内皮祖细胞衰老与高血压发生机制有关。体内实验表明，将内皮祖细胞注入小鼠体内，可减缓肝窦状内皮细胞受损程度，白细介素6、TNF-a分泌减少，血小板活性受到抑制，肝功能得以改善““I。体外实验中，在受损的内皮祖细胞中导入转染82肾上腺素能受体，内皮祖细胞对血管内皮的修复能力明。内皮祖细胞衰老后其修复能力降低。小剂量阿司匹林、岁格列酮等町延缓内皮祖细胞衰老;内脏脂肪素能。

　　2.2药物与内皮保护保护血管内皮的常用药物有：(1)减轻内皮损伤：如降糖、调脂、缓解心肌缺血等药物，可使血糖、I.I)I.、活性氧、(:RP降低;叶酸抑制同型半胱氨酸生成，保护血管内皮，辅助治疗H型高血压;血管紧张素转换酶抑制剂能减少m管紧张素Ⅱ，亦可抑制缓激肽的降解，使内皮细胞释放更多N();羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂和8受体阻滞剂可刺激N()合酶释放N()，增加血流介导的血管舒张功能。近年研究发现，在高血压小鼠模型中应用糖基化终产物町溶性受体，可减轻高血压小鼠血管重构和内皮损伤，可能与抑制氧化应激、炎性反应，促进RAS平衡有关。(2)抑制炎性反应：贝特类调脂药、阿司匹林等抑制炎性因子的生成。(3)延缓内皮细胞及内皮祖细胞衰老：罗格列酮、辛伐他汀等能抑制内皮衰老;内皮祖细胞的转录受非编码RNA(microRNA和IncRNA)、DNA甲基化、组蛋白修饰影响遗传调控，可促进内皮祖细胞增殖、迁移，加强血管修复能力。

　　2.3中医药抗血管内皮损伤传统的中医药通过抗氧化应激、调脂、抗炎等措施，以多靶点、多途径的方式进行血管内皮损伤干预。有学者}人为，较多单体及改良剂型具有抗m管内皮损伤功能，如苦碟子(缺血缺氧诱导模型)注射液，皂奖中提取物(ox-I。DI。诱导的模型)等;丹参素钠提取臼卅参，在抗氧化剂活性评估模型中，可经山线粒体抗氧化防御系统抵抗过氧化氢对人脐带静脉内皮细胞氧化应激损伤。中医药之针刺可使心肌血管内皮牛长冈子表达升高，八段锦町使血清N()水平升高，对血管内皮有一定的保护作用”。2.4 生活方式干预 血管内皮稳态破坏与生活方式密切相关。肥胖、吸烟、不良生活习惯及慢性应激均可导致l札管内皮受损，因此，戒烟、减轻体质量、限盐、控制饮食等良好的生活方式对保护血管内皮、降低血压具有重要意义。AHA建议每天坚持有氧运动，至少30 min以}：，以减少高血压、冠心病等发生。规律性有氧运动能显著提高N()的生物利用度，还可减少血管的氧化应激反应，降低RAS活。减弱血管紧张素Ⅱ活性，使CRP、血管细胞黏附分子1等促炎因子水平降低，衄管内皮功能得以改善。

　　3展 望

　　血管内皮功能障碍与高血压互为因果。血管内皮障碍与修复未达到平衡，导致血管舒缩状态发生异常，凝血及纤溶系统失衡，炎性细胞聚集等，形成了包括高rfn压存内的一系列心血管事件。管内皮损伤机制复杂多样，常是多种机制协同作用，共同导致损伤。N()作为管内皮重要舒张素，在内皮功能障碍中发挥重要作用，并参到ox-I)DL、RAS、Hcy的机制中，甚至基凶检测中。学者们期望在血管内皮细胞功能障碍与高血压的研究巾，能够找到促进内皮功能修复的突破几。事实证明，在Hcy与高『nL压关系，RAS各分子的研究、基因研究、药物治疗、部分中药、埏至饮食研究等方面均有进步。本综述以血管内皮障碍及修复机制为切入点，在现有研究做一总结。