他汀类药物对老年人心血管事件一级预防的疗效及安全分析

　　他汀类药物对老年人心血管事件一级预防的疗效及安全分析

　　何旭瑜，杜明轩，黎励文

　　摘要：目的 评估他汀类药物对老年人心血管事件一级预防的疗效及其安全性。方法 回顾性选择广东省人民医院心内科住院治疗的血脂异常患者859例，根据是否服用他汀类药物分为他汀组423例，对照组436例，比较2组疗效(主要心血管不良事件、全因死亡、脑卒中)和安全性(肝损害、肌肉损害、新发糖尿病和痴呆)。结果 服用2年药物后，他汀组TC和LDL-C水平较对照组明显降低，差异有统计学意义[(4.83±0.62) mmol/I』vs(5.79±0. 64) mmol/I』，P-O.016;(2. 68±0.53)mmol/Lus(3. 46±0.62)mmol/I.，P=O. 009]。他汀组主要心血管不良事件发生率较对照组明显降低，差异有统计学意义(13.2% vs 17. 9%，P=o.032)。2组全因病死率、脑卒中、肝酶[丙氨酸转氨酶和(或)天冬氨酸转氨酶]升高、肌肉疼痛或肌酸激酶升高、新发糖尿病及痴呆发生率比较j差异无统计学意义( P>O.05)。结论 老年人降低I.DI_-C可能有助于减少主要心血管不良事件，但由于老年人自身特点，心血管病患病率高，合并症多，病情复杂，使用他汀类药物前建议个体化衡量患者的风险获益。

　　关键词：血脂异常;降血脂药;肌酸激酶;心血管疾病;一级预防

　　Key words: dyslipidemias ; antilipemic agents ; creatine kinase ; cardiovascular diseases ; primary prevention

　　DOI:10. 3969/j. issn. 1009-0126. 2018. 07. 003

　　他汀类药物是防治动脉粥样硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的重要药物。目前我国及欧美心血管相关指南均证实他汀类药物在ASCVD二级预防的肯定作用，并获得多个临床研究的证实，其中包括证实他汀类药物可降低年龄≥75岁ASCVD患者心血管不良事件。2013年ACC/AHA血脂指南建议使用混合队列风险评估方程，佳风险因素的白种人年龄≥70岁，预测其10年心血管疾病风险为15. 7%。该指南建议风险估计>7.5%患者应该提供他汀类药物。但对于年龄≥75岁患者没有提出具体的建议。现有的风险评估，如Framingham危险评估模型和欧洲系统性冠心病风险评估计划模型，并不建议在老年患者队列。从风险受益的角度来看，他汀类药物对老年患者主要心血管不良事件的一级预防有一定作用。但目前指南对他汀类药物用于年龄≥75岁老年人作为心血管一级预防的证据是有限的，其中原因町能为老年人多病因引起病死率、脏器功能不全发生率高及同时大多数合并多种慢性病等，使得大部分国内外的多中心临床研究把年龄≥75岁老年人作为排除标准。同时，老年人合并肝肾功能不全比例相对较高，这使得临床医师担心使用他汀类药物的安全性。这些都需要更多的临床循证医学证据去指导。因此，本研究结合以上问题，从患者的真实性临床数据出发，回顾我院年龄≥75岁老年患者2年的随访数据，评估老年患者使用他汀类药物在作为一级预防治疗中降低心血管风险及安全性方面的作用，为他汀类药物对老年人心血管事件一级预防的疗效及安全性提供依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 选择2012年1月～2015年6月在广东省人民医院心内科住院治疗的血脂异常患者980例，其中因恶性肿瘤死亡32例，失访89例。后共入选859例，其中男性428例，女性431例，年龄75～86( 81.2±3.8)岁。根据是否服用他汀类药物分为他汀组423例，男性204例，女性219例，年龄75～86(79.8±4.6)岁;对照组436例，男性224例，女性212例，年龄75～86( 81.7±5.4)岁。采用纽约心功能分级( NYHA)。吸烟包括未戒烟及有吸烟史但已戒烟。

　　人选标准：(1)TC≥5.2 mmol/I，(200 mg/dl)和(或)LDL-C≥3.4 mmol/I_(130 mg/dl);(2)冠状动脉CT血管成像或冠状动脉造影未达到冠心病诊断;(3)无心肌梗死和短暂性心动过速史。排除标准：(1)缺血性脑卒中或出血性脑卒中、短暂性脑缺m发作;(2)恶性肿瘤;(3)痴呆;(4)近6个月有严重创伤/大手术或消化系统溃疡出血者;(5)估算肾小球滤过率( eGFR)≤30 ml/(min j l.73 m2);(6)甲状腺功能异常;(7)他汀类药物过敏者;(8)急慢性肝胆疾病者或肝酶[丙氨酸转氨酶和(或)天冬氨酸转氨酶]升高≥3倍;(9)由于药物(如吩噻嗪类、8受体阻滞剂、肾上腺皮质类固醇等)引起的高脂血症;(10)有严重血液及凝血系统疾病者，严重酗酒者;(11)6个月内接受过其他药物试验者。

　　1.2 方法

　　他汀组每晚睡前服用他汀类药物，至少2年，包括阿托伐他汀(立普妥)20 mg 205例、瑞伐他汀(可定)10 mg 112例、普伐他汀(普拉固)10mg 49例、辛伐他汀(舒降之)40 mg 36例、氟伐他汀(来适可)20 mg 21例。对照组未服用他汀类药物。所有患者在随访期间未服用他汀以外的调脂药物，如贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、TC吸收抑制剂等调脂药物。所有患者进行生活方式调整治疗，如饮食控制、监测体质量、体育锻炼等。详细记录患者姓名、性别、身高、体质量等一般情况，计算体质量指数。记录病史，包括有无糖尿病、高血压、吸烟、肝炎、慢性肾脏病等。2组患者接受相应的试验药物治疗，观察周期为2年，每半年定期询问患者，包括门诊随访或电话随访，详细了解患者用药后情况，包括腹部不适、肌肉疼痛、乏力、过敏、胃肠道不适、新发糖尿病、痴呆发生等。随访过程中出现以上情况及安全性事件即根据病情调整他汀类药物用量。1.3血液指标检测患者分别于入院、出院后2年时清晨常规空腹抽静脉血5 ml，采用全自动生化仪进行血液指标检测，由我院检验科操作熟练的专业技师进行：(1)调脂疗效性分析：所有患者按上述时间要求分别进行TC和I。DI_-C检测;(2)安全性分析：所有患者服药前后进行丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶、肌红蛋白测定及不适症状记录。1.4终点事件和安全性事件 回顾性分析2组终点事件(主要心血管不良事件、全因死亡、脑卒中)和安全性事件(包括肝酶升高、肌肉疼痛或肌酸激酶升高、新发糖尿病和痴呆)。主要心血管不良事件包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死和计划外的PCI/冠状动脉旁路移植术。肌肉损害定义：肌肉疼痛或肌肉乏力同时伴有肌酸激酶升高≥5倍正常上限值。肝功能损害定义为肝酶水平升高≥3倍正常上限。新发糖尿病及痴呆根据专业诊断标准。

　　1.5统计学方法采用SPSS 21.0统计软件，计量资料用x±s表示，计数资料用百分率表示，组问比较用X2检验，采用Cox比例风险模型计算HR值。

　　2 结 果

　　2.1 2组一般临床资料比较 他汀组服用钙离子通道阻滞剂比例明显高于对照组，差异有统计学意义(P一0. 014)。2组性别、年龄、体质量指数、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、心功能Ⅲ～Ⅳ级、I_VEF、肝炎、慢性肾脏病、eGFR、冠状动脉粥样硬化、颈动脉粥样硬化、用药情况(阿司匹林，氯吡格雷，l3受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素受体拮抗剂)比较，差异无统计学意义(P>O. 05，表1)。

　　表1 2组一般临床资料比较

　　2.2 2组血脂水平比较 2组基线I。DIJ-C和TC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。用2年药物后，他汀组TC和LDI。　　　

   　2.3 2组终点事件比较随访2年，他汀组主要心血管不良事件发生率明显低于对照组，差异统计学意义(P=O. 032)。

      2组全因病死率和脑卒中发生率比较，差异无统计学意义(P>O. 05，表3)。

　　表3 2组终点事件比较[例数(%)]

　　2.4 2组安全性事件比较 随访2年，他汀组与对照组肝酶升高、肌肉疼痛或肌酸激酶升高、发糖尿病及痴呆发生率比较，差异无统计学意义(P>0. 05，表4)。

　　表4 2组安全性事件比较[例数(%)]

　　3讨论

　　本研究采取回顾我院符合人选标准的患者，随访2年，他汀组主要心血管不良事件发生率、TC和I.DL-C水平较对照组明显降低，差异有统计学意义。2组全因病死率、脑卒中、肝酶升高、肌肉疼痛或肌酸激酶升高、新发糖尿病及痴呆发生率比较，差异无统计学意义。

　　对年龄≥75岁老年人是否应接受他汀类药物进行心血管病的一级预防这一问题，2016年美国预防服务工作组发布的新指南认为，对于这一人群现有证据尚不足以得出他汀类药物一级预防利弊的结论。2014年SCOPS研究(West of ScotlandCoronary Prevention Study)入选6595例男性高TC血症患者，平均年龄55岁，使用普伐他汀40mg/d或安慰剂治疗，20年随访结果显示，平均年龄75岁的老年患者，与安慰剂组比较，普伐他汀组冠心病病死率下降27%，全因病死率下降13%，2组非心血管事件和癌症发生率相似发表的一项荟萃分析纳入平均年龄≥65岁患者，结果显示，他汀类药物可明显降低复合心血管不良事件风险，包括非致死性心肌梗死和总心肌梗死发生率，但在脑卒中和全因病死率上未见差异。2017年公布的ALLHAT-LI。T研究人选了2867例高脂血症和高血压老年患者，所有患者基线时均无ASCVD，分普伐他汀组(1467例)和常规治疗组(1400例)，2组平均年龄71岁，主要终点为全因死亡，次要终点为包括非致死性心肌梗死或致死性冠心病，6年随访数据显示，对于年龄≥75岁老年人，普伐他汀组未能降低病死率。以上研究提示，年龄≥75岁老年人使用他汀类药物作为一级预防治疗，其获益与风险的衡量仍未有定论。我们旨在探讨对有高脂血症，但无冠心病、脑卒中患者使用他汀类药物作为一级预防治疗的疗效。结果显示，他汀类药物可降低复合心血管不良事件风险，包括急性冠状动脉综合征和计划外行血运重建术发生率，但脑卒中发生率和全因病死率未见差异。本研究结果与W()SC()PS研究及Teng等荟萃分析报道类似。LDI)C已被证实是ASCVD重要的致病性危险因素之一，大量临床及基础研究已证实，降低I。DI_-C水平对预防ASCVD发生起着关键的作用。近30年来的大型临床研究及权威指南均表明，他汀类药物是目前临床调脂药物中降低。

　　2014年美国国家脂质协会发布的高脂血症管理建议，对于一级预防，根据心血管危险因素将心血管风险分为低危、中危、高危和极高危，低危、中危和高危患者LDIJ-C目标值<2.6 mmol/I)，极高危患者I)DI}-C目标值为<1.8 mmol/Ll。我们的研究对象大部分为中高危患者，服用2年他汀类药物后LDI}-C水平明显降低，根据既往报道及我们的结果进一步显示，LDI。C水平下降对降低心血管不良事件起着重要作用，提示常规剂量他汀类药物在年龄≥75岁老年人作为一级预防治疗仍然获益。但冈入组患者剔除了合并肝肾功能不全、消化系统疾病、血液系统疾病、肿瘤等患者，在临床实际治疗过程中，需考虑到老年人联用多种药物、合并多种疾病、易跌倒、肾功能减退、生存预期更短等情况，个体化治疗，权衡利弊后决定是否使用他汀类药物及服用剂量。

　　多数临床试验显示，老年人应用常规剂量他汀类药物是安全的，相较于其他年龄组，肝酶升高、肌肉损害等风险未见显著升高。Li等研究人员进行了一项以人群为基础的回顾性队列研究，平均年龄74岁，其中中国参与者19 033例。研究结果显示，中国人并未增加任何关于他汀类药物相关严重不良事件。在不同类型及剂量的亚组分析中，也得到了相似结果。长期服用他汀类药物可能增加新发糖尿病及认知障碍风险，但目前研究方法发现仍然具有争议。2014年一项研究纳入2 016 094例研究对象，年龄≥70岁患者接近30%12r。研究发现，与未服用他汀类药物比较，服用他汀类药物使2型糖尿病发病风险随着服用他汀类药物时问的延长而增加。2015年的一项荟萃分析纳入了15个试验的4410例研究对象，随访时间>12周，结果发现，服用匹伐他汀并没有增加新发糖尿病风险，但入选研究患者多为年龄<75岁。对5项安慰剂对照的大规模临床试验的荟萃分析显示，入选4万例患者，他汀类药物治疗对认知功能无不良影响。美国国家脂质协会认为，应用他汀类药物治疗心血管疾病的获益远超过认知功能障碍的不良反应。但是，在75岁老年人中的数据是缺乏的。我们的研究发现，随访2年，2组肝酶升高、肌肉损伤、新发糖尿病及痴呆发生率J：并无差异，基本与总体人群的研究结果相接近，但由于随访时间不长，不排除延长随访时间后出现差异。

　　总体来说，目前的研究提示，他汀类药物在老年人的一级预防治疗中总体是获益的，同时无明显降低安全性。但由于目前的研究有限，并且报道的结果有争议，因此，需要更多的临床研究进一步证实。由于老年人自身特点，心血管疾病患病率高，合并症多，病情复杂，风险评估者对老年人提供一定的指导，但患者和临床医师决定是否使用他汀类药物前建议个体化衡量患者的风险获益。

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