联合调脂的2018新视点

　　联合调脂的2018新视点

　　关键词：血脂异常;胆固醇;动脉粥样硬化;降血脂药

　　许海燕

　　众所周知，血脂异常是心脑血管疾病的重要危险因素，尤其血胆固醇水平与动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中及外周血管病的发病有密切关系。大量流行病学及临床研究均已证实，积极降低胆固醇水平可明显延缓动脉粥样硬化性疾病的发生发展，减少心血管不良事件的发生率和死亡率。他汀类药物降低胆固醇、改善心脑血管病预后的有效性已经被大量研究所证实。然而，使用他汀类药物虽降低了20%～30%的主要心血管事件，但患者仍然具有70%的剩留高风险口。过去一直缺乏足够有力的证据来证明非他汀类调脂药物改善预后的临床获益。近几年研究发现，在充分应用他汀类药物治疗的基础上，联合应用依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂等调脂类药物取得了一些突破性进展。

　　1他汀类药物联合依折麦布

　　依折麦布作用于小肠细胞刷状缘，抑制尼曼一匹克Cl型类似蛋白，从而抑制胆固醇吸收，减少胆固醇向肝脏的输送，并促进肝脏LDL受体上调，加速LDI)-C的代谢‘阳。依折麦布与他汀类药物联合应用可大大提高调脂疗效，进一步降低LDL-C水平150/～20%，并且不增加他汀类药物的肝脏毒性和肌病。

　　IMPR()VE-IT研究是一项在急性冠状动脉综合征( ACS)的高危患者中，比较辛伐他汀联合依折麦布与辛伐他汀单药的国际多中心、双盲、随机对照临床试验，人选18 144例ACS患者，随机分为辛伐他汀40 mg/d治疗单药组与辛伐他汀40 mg/d联合依折麦布10 mg/d治疗的联合组，随机前患者基线LDL-C水平已经较低(50～125 mg/dl，或之前服用过调脂药物则50～100 mg/dl)，中位随访期约6年，结果显示，辛伐他汀单药组LDL-C平均水平约为1.8 mmol/I.(69.5 mg/dl)，联合组约为1.4 mmol/I.DOI:10.3 96 9/j. issn. 1009-0126. 2018. 07. 001(53.7 mg/dl)，较单药组降低230/;联合组主要复合终点事件(心血管死亡，心肌梗死，因不稳定心绞痛住院，血运重建，或脑卒中)发生率较单药组降低了6. 4%，缺血性脑卒中降低了21%，其他复合终点事件也均显著降低，尤其合并糖尿病患者获益更明显口]。进一步研究分析还显示，与单药组相比较，联合组对ACS之后随访期间发生的所有主要复合终点事件的累加次数，进一步降低了9%。亚组分析结果表明，以1个月时I,DL-C<70 mg/dl和高敏C反应蛋白<2 mg/I.作为目标值，联合组双达标率明显高于单药组(50%铆s 2970)，双达标患者的主要复合终点事件发生率明显低于单达标者(28. 0%us38.9%)，调整风险比0. 73c9]。

　　IMPROVE-IT研究第一个证实了在常规剂量他汀类药物的基础上，联合使用非他汀类药物胆固醇吸收抑制剂依折麦布，能够进一步降低LDI,-C，减少心血管事件，特别是缺血性事件，如心血管死亡、非致命心肌梗死和缺血性脑卒中。在更低的LDI:C水平下(1. 8～1.4 mmol/I.)，LDI.-C降幅与心血管获益的线性关系仍然延续。当然，对他汀类药物单药已达标的患者，增加依折麦布的实际绝对获益较小。同时，该研究确认了联合用药的安全性，与常规剂量辛伐他汀40 mg单药应用相比较，并未增加横纹肌溶解、肝酶增高的副作用和癌症的风险，为临床提供了可供选择的一种治疗方案。

　　2 他汀类药物联合PCSK9抑制剂

　　PCSK9抑制剂是一类新型治疗高脂血症，降胆固醇药物“)-11]。PCSK9蛋白促进LDL受体分解，降低LDL受体表达，从而增加LDI.-C水平，PCSK9抑制剂是其单克隆抗体，通过抑制PCSK9的活性，阻断上述过程，可降低LDI}-C水平500/～700/，且不受基础治疗(他汀类药物或其他调脂药物)的影响[12]。目前，PCSK-9抑制剂包括alirocumab、evo-locumab、bococizumabc”io FOURIER研究是首个评价PCSK9抑制剂evolocumab联合他汀类药物治疗对高危患者心血管终点事件影响的大规模随机对照临床试验，共纳入27 564例心脑血管疾病患者，这些患者已经接受了可耐受的大剂量他汀类药物，但仍是LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100mg/dl，随机分为联合皮下注射evolocumab组与安慰剂组，2年随访结果显示，联合evolocumab组LDL。-C平均水平从92 mg/dl降至30 mg/dl，平均降幅56 mg/dl，主要复合终点事件(心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、因心绞痛住院、血运重建)比对照组降低了15%，次要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、脑卒中)下降25%，但全因总死亡率没有降低，安全性方面2组无显著差异14]。亚组分析结果显示，极低I。DI。C水平与低事件率仍然呈显著的线性关系，而即使极低LDI，C水平也在2.2年随访期间安全性终点无差异口5]。糖尿病亚组分析结果显示，无论是否合并糖尿病i evolocumab均显著降低患者心血管事件，而且不增加新发糖尿病的风险和糖尿病病情的恶化口。

　　2018年ACC年会刚公布结果的()DYSSEY()UTC()MES研究，是一项评价alirocumab对近期发生ACS患者心血管预后影响的多中心、双盲、随机对照研究，人选18 924例已接受大耐受剂量他汀类药物治疗的ACS患者，中位随访2.8年，结果显示，联合alirocumab组LDI_-C水平下降50%，与安慰剂组比较，联合alirocumab组主要复合终点(冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中或需要住院治疗的不稳定性心绞痛)风险降低了15%，全因死亡风险降低15%。

　　3 新指南关于新型联合调脂的推荐

　　2016年ESC心血管预防指南建议，对于已经使用了大耐受剂量的他汀类药物后仍不能达标的患者，可以联合药物治疗，但只有他汀类药物联合依折麦布是有临床获益证据的联合方案，推荐仅用于高危或极高危心脑血管病患者。而他汀类药物与烟酸联合应用升高H DI_-C水平，降低TG水平，但面部发红等不良反应较多，且无临床获益证据。贝特类药物尤其是非诺贝特可降低TG水平、升高H DIJ-C水平，与他汀类药物合用可进一步降低I}DI)-C水平，但也缺乏降低心血管事件的充足证据。临床上，对于应用他汀类药物之后仍然存在高TG而低HDL-C的患者可考虑联合药物治疗，但特别要注意用药安全性。

　　2016年ESC血脂异常治疗指南指出，高胆固醇血症患者治疗首选他汀类药物，建议可耐受的大剂量他汀类药物以达标(IA级推荐)，对于不能耐受他汀类药物者，应考虑依折麦布或胆酸螯合剂或两者合用(ⅡaC级推荐)。对于极高LDI.-C水平的高危患者，或不耐受他汀类药物或他汀类药物高剂量的患者，建议联合治疗。他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂，用于使用他汀类药物不能达标的患者(ⅡaB级推荐)，也可考虑他汀类药物联合胆酸螯合剂，但缺乏临床事件的研究证据(ⅡbC级推荐)。对某些即使应用了大剂量他汀类药物联合依折麦布，LDL-C水平仍高的极高危患者，或者对他汀类药物不耐受患者，可考虑应用PCSK9抑制剂(ⅡbC级推荐)。混合型高脂血症可考虑联合应用他汀类药物与贝特类药物，如果TG控制不理想，也可联合c0 3脂肪酸。

　　2016年中国血脂异常防治指南指出，调脂药物联合应用可能是血脂异常干预措施的趋势，优势在于提高血脂控制达标率，同时降低不良反应发生率。由于他汀类药物作用肯定、不良反应少、可降低总死亡率，联合调脂方案多由他汀类药物与另一种作用机制不同的调脂药物组成。他汀类药物与依折麦布2种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，町产生良好协同作用，对于中等强度他汀类药物治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中、低强度他汀类药物与依折麦布联合治疗(I类推荐，B级证据)。尽管PCSK9抑制剂尚未在我国上市，指南指出，对于严重血脂异常尤其是家族性高胆固醇血症，经调整生活方式加应用大剂量调脂药物(如他汀类药物十依折麦布)治疗，I。DI。水平仍>2.6 mmol/I.的动脉粥样硬化心脑血管病患者，可加用PCSK9抑制剂，组成不同作用机制调脂药物的三联应用模式。该指南参考既往研究结果，他汀类药物与非诺贝特联用，可使高TG伴低HDL-C水平患者心血管获益，建议用于混合型高脂血症患者，尤其是糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常，或者高危心血管疾病患者他汀类药物治疗后仍存在T(;或HDI)-C水平控制不佳者。他汀类药物与鱼油制剂03脂肪酸联合，可用于治疗混合型高脂血症，且不增加各自的不良反应，由于服用较大剂量∞一3多不饱和脂肪酸有增加出血的危险，并增加糖尿病和肥胖患者热卡摄人，不宜长期应用，此种联合是否能减少心血管事件，尚缺乏临床研究证据。

　　4 强调个体化治疗且注重不良反应风险评估

　　有人提出，对于本身摄入胆固醇较少的患者，他汀类药物联合依折麦布的效果欠佳，因此联合调脂的应用应个体化选择，考虑患者体质、合并疾病、线LDIJ-C水平、合并用药等，要注意联合调脂药物之间的相互作用及其不良反应，长期服用可能带来的副作用，不可过于激进，尤其高龄老年人和衰弱者，并在治疗过程中应加强监测血脂、转氨酶及肌酸激酶，询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力及发热等症状。强化联合调脂的临床疗效和安全性，还有待进一步临床观察和更多的大规模临床研究。