慢性黏膜皮肤念珠菌病的治疗进展

　　慢性黏膜皮肤念珠菌病的治疗进展

　　冯璐孟文霞

　　南方医科大学口腔医院黏膜病科广州510280

　　[摘要] 慢性黏膜皮肤念珠菌病( CMCD)是一种特殊类型的念珠菌感染，被认为是免疫缺陷相关性疾病，其发病机制复杂，治疗较为棘手。常规抗真菌药物已不能满足临床卜对该病的治疗需求。随着研究发展，一些新开分子制剂对CMCD的治疗表现出巨大潜力。本文回顾了目前国内外对CMCD的治疗现状及未来的发展力‘向，以期为临床医生提供多重选择。

　　[关键词]

　　[中图分类号】 R 781.5+4 [文献标志码】A 【doi] 10.7518/gjkq.2018.05.015

　　Therapeutic progress of chronic mucocutaneous candidiasis disease Feng Lu, Meng Wenxia. (Dept. of Oral Medicine, Stomatological Hospital, Southern Medical Univer.sity, Guangzhou 510280, China) This study was supported by National Natural Science Foundation of China (81500850).

　　[Abstract] Chronic mucocutaneous candidiasis disease (CMCD) is a special type of Candida albicans infection,which is identified associated with immunodeficiency. The pathogenesis is complex and the treatment is more difficult.Conventional antifungal drugs have failed to meet the clinical demands. With the development of various treatment studies expanding, new molecular agents have shown great potential for the treatment of CMCD. This review summarizes the current status of treatment and future development of CMCD, in order to provide more information for clinicians.

　　[Key wordsl chronic mucocutaneous candidiasis disease; treatment; molecular agents

　　慢性黏膜皮肤念珠菌病( chronic mucocuta-neous candidiasis disease，CMCD)被认为是一种遗传性免疫缺陷型疾病，可累及口腔黏膜、皮肤及甲板，以广泛念珠菌感染为特征。该病在1960年首次被报道[1]，发病率11100 000[2]。口腔黏膜可表现为念珠菌感染导致的白色假膜，皮肤上可出现各类癣菌病、甲癣等。有些患者可出现呼吸道的细菌感染及皮肤的葡萄球菌感染、甲状腺功能低下及肝炎，甚至几腔、食管的鳞状细胞癌、脑动脉瘤的可能[3-8]。CMCD可能是众多原发性免疫缺陷病的一种临床表现[9]。

　　201 1年，Liu等[a]发现了信号转导因子和转录活化因子( signal transducer and activator of trans-cription，STAT)1功能获得性(gain-of-function.GOF)突变与CMCD的关系。接着STAT1突变作为程序转换器，在免疫缺陷转换为自身免疫病方面起重要作用的证据接踵而至[-0]。Depner等…认为，STAT1突变在所有CMCD患者中占61%。STAT1的GOF突变削弱了STAT1活性蛋白的去磷酸化，导致STAT1磷酸化产物在细胞核的堆积。持续活化的STAT1可以改变STAT1依赖型白细胞介素( interleukin，IL) -17抑制剂的功能，并抑制STAT3通道诱导的IL-17 T细胞分化。功能获得性STATl(gain-of-function signal transdu-cer andactivator of transcription 1.GOF-STATl)突变可导致以IL-17和IL-22产物减少为特征的IL-17 T细胞分化缺陷[1 2]。因为IL-17和IL-22在皮肤和黏膜的抗真菌方面具有重要作用，所以认为GOF-STAT1突变增加了CMCD患者的真菌易感性f-3]。

　　南于该病在临床上较为少见，治疗较为棘手。常规的抗真菌药物常难以获得满意疗效，而很多临床医生对该病认识不足，尤其是在治疗方面几乎为空白，个性化的治疗更无从谈起，故本文就CMCD的治疗现状作一综述。

　　1常规抗真菌药物治疗

　　念珠菌是一种常见的条件致病菌。以去除诱发因素，积极治疗基础病为主，必要时辅以支持治疗是目前治疗念珠菌病的一般共识。CMCD是一种罕见的持续性或复发性黏膜、皮肤和甲板的念珠菌感染。因此，抗真菌治疗毋庸置疑是治疗念珠菌感染的重要一环。目前治疗念珠菌病的抗真菌药主要有4类：咪唑类、三咪唑类、丙烯胺类和棘白球素类。

　　咪唑类抗真菌药物以酮康唑和克霉唑为代表的咪唑类抗真菌药，通过抑制真菌体内的同醇代谢而阻碍细胞膜中的麦角固醇合成，使膜通透性增加、细胞成分外漏而起到杀菌作用的。酮康唑较早应用于治疗CMCD.改善了许多CMCD患者的生活质量。

　　1980年，Petersen等[14]通过对12位患者6个月的双盲随机对照试验证实，酮康唑对于治疗CMCD具有良好疗效。紧接着，Mobacken等[15]和Ahonen等fm]也分别证实了这一点。20世纪90年代以前，中国对于CMCD的治疗也以酮康唑和克霉唑为主。但是酮康唑口服制剂因存在严重肝毒性，2015年6月15日国家食品药品监督管理局发布通知停止其销售。咪唑类抗真菌药外用时无明显不良反应，故而在CMCD治疗中，克霉唑主要在患者颊黏膜局部用药中发挥作用。

　　1.2三咪唑类

　　i咪唑类药物能抑制真菌羊毛甾醇14a-脱甲基酶，从而使麦角l司醇合成受阻，破坏真菌细胞膜的完整性。氟康唑、伊曲康唑和泊沙康唑是三咪唑类抗真菌药的代表。氟康唑口服吸收好、对哺乳动物类细胞的毒性低，体外研究发现其可抑制念珠菌对颊黏膜上皮的亲和性，在唾液中也有较高浓度。药代动力学实验["]证明，伊曲康唑的安全性高于酮康唑。氟康唑和伊曲康唑是常用的CMCD系统治疗用药，剂量和疗程应根据疾病类型和患者耐受情况确定。

　　泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，于2006年获得美国食品药品管理局准人上市，是第二代三咪唑类抗真菌药。泊沙康唑相对于传统抗真菌药具有更高的安全性和有效性，更适用于免疫力低下者预防或治疗真菌感染[18-19]。临床研究[zo]发现沙康唑( 400 mg.d“)对治疗CMCD有较好疗效。1.3丙烯胺类

　　丙烯胺类抗真菌药能够高选择地抑制真菌角鲨烯在膜内的聚集，以此达到抗菌作用，特比萘芬是丙烯胺类药物的代表。

　　氟康唑耐药菌对特比萘芬有较高敏感性，特比萘芬和唑类药物的联合使用曾成功治疗耐氟康唑的口腔念珠菌感染的病例[21]。令人意外的是，近，特比萘芬和氟康唑联合应用在治疗念珠菌感染上出现了罕见的失败案例[22]。特比奈芬治疗CMCD可见部分报道[23]，但案例相较咪唑类药少。

　　1.4棘白球素类

　　棘白球素类药能选择性地抑制p-i，3.葡聚糖合成酶的活性，阻断真菌细胞壁的合成，进而起到抗真菌作用。卡泊芬净是棘白球素类抗真菌药的主要代表。

　　虽然三咪唑类药是CMCD治疗的常用药，但是近年来，由于耐药真菌的泛滥，更多新药被应用以应对耐药真菌。卡泊芬净已被证实对i咪唑类药耐受的念珠菌有较好治疗效果。Jayasinghe等f筋]报道了1个卡泊芬净治疗CMCD的成功案例：

　　1位女性CMCD患者在应用氟康唑多年后出现氟康唑耐药，在伊曲康唑治疗无效的情况下，医生改用卡泊芬净(首次70 mg，每周4～7次50 mg)治疗12个月，患者病情控制良好。卡泊芬净的不良反应较小，可长期应用。但卡泊芬净目前临床上使用的是注射剂，相较而言，长期应用不如r1服药方便。如果药敏试验中氟康唑耐药菌对泊沙康唑敏感，Jayasinghe等认为泊沙康唑的口服剂型，经济方便，更适合CMCD治疗的长期使用。

　　1.5抗真菌药在CMCD治疗中的争议

　　有学者[zs]报道，1位51岁女性CMCD患者，通过多种抗真菌药治疗仍反复出现口腔和外阴部的真菌感染。随着抗真菌药在治疗CMCD中的失败案例不断浮出，抗真菌治疗在CMCD治疗中的应用值得商榷。

　　CMCD主要是由于辅助性T细胞(helper Tcell，Th)17细胞功能缺陷，对念珠菌抗原反应性下降引起的，单一抗真菌治疗治标不治本，难以纠正患者免疫缺陷;同时大多数患者在停药数周或数月后病情反复;以及耐药菌株的不断涌现和药物使用过程中的不良反应，阻碍了抗真菌药物在治疗CMCD方面的长期应用。

　　2免疫疗法

　　由于长期系统治疗的需要，抗真菌药治疗的种种局限迫使医生不得不寻求更高效的药物。

　　CMCD是一种免疫缺陷型疾病，免疫治疗便进入了研究人员的视野。免疫治疗是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。随着新药新方法的不断发展，通过增强Th17细胞的功能，进而为长期安全有效地治疗CMCD提供了新的可能。

　　2.1酪氨酸蛋白激酶抑制剂

　　由于抗真菌药物的诸多缺陷，医生不得不寻求更为安全高效的药物。GOF-STAT1突变通过增强细胞核的磷酸化并抑制去磷酸化，进而干扰基因表达。在干扰素( interferon，IFN)吖一酪氨酸蛋白激酶( Janus kinase，JAK)-STAT1途径中，IFN-y受体配体激活JAK1和JAK2相关受体。因此，抑制此通路中的细胞活素从而防止Th17细胞分化功能受限，可能成为CMCD治疗的一种方法。替尼是一种获得美国食品药品管理局准入的治疗骨髓纤维性变的JAKl/2通路抑制剂，同时替尼可激活JAK-STAT通路。Higgins等[28]将JAKl/2抑制剂替尼(20 mg，1天2次，口服)应用于治疗GOF-STAT1突变致CMCD的患者中，均取得了良好疗效。Weinacht等[29]认为，替尼可以反转T细胞功能和控制GOF-STAT1突变引起的自身免疫疾病。替尼不仅可以抑制失调STAT1磷酸化，使Thl功能正常化，在修复受损Th17细胞的功能方面也有表现出色。同时替尼维持疗法还可以调节与STAT1突变相关的失调滤泡辅助性T细胞的功能。

　　尽管替尼的疗效得到了一些学者的认可，但是也有文献[30]指出，在对2例GOF-STAT1突变致CMCD的患者进行长达4周的治疗中，并未取得如期疗效。值得关注的是，与IL-17和IL-22功能反应至关重要的IL-23也是一种JAK2通道依赖的细胞活素，替尼的抑制作用在CMCD患者中也有不良作用。因此，替尼并非在所有GOF-STAT1突变致CMCD的患者中均会得到预期疗效[引]。这提示，替尼在治疗CMCD时需采取个性化治疗模式，其具体机制仍有待进一步研究。

　　2.2粒细胞集落刺激因子治疗

　　中性粒细胞和T淋巴细胞在维持宿主对真菌国免疫方面具有重要作用。基于中性粒细胞、Thl及Th17在抗真菌上的重要作用，粒细胞集落刺激因子( granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)和重组IFN-y的联合应用可以增强宿主的抗真菌能力。GOF-STAT1基因突变致CMCD病程中伴随着IL-17 T细胞分化缺陷和功能障碍。G-CSF已被证实可以减轻小鼠真菌感染的扩散。Wildbaum等[弛]报道了1个案例，他们通过G-CSF疗法(白生能，800 Vg，静脉注射，每周2次)，减轻了CMCD患者的临床症状，并部分恢复u『Th17细胞的功能。他们认为，G-CSF是治疗Th17免疫细胞缺陷的有效药物。G-CSF并没有用于治疗侵袭性念珠菌感染的患者，但是作为系统感染的辅助用药，G-CSF可以降低移植后的死亡率和念珠菌感染的发生率。在对念珠菌感染患者的随机安慰剂对照试验[33]中得出的结论是：G-CSF联合氟康唑的效果优于氟康唑单独使用。

　　但G-CSF的疗效遭到了van de Veerdonk等f341的质疑，他们重复了Wildbaum等f，z1的治疗过程，采用G-CSF疗法对2位GOF-STAT1突变致CMCD患者进行治疗，并未得到如期疗效。相反，他们认为CMCD患者应用G-CSF疗法甚至会增加感染葡萄球菌的风险。G-CSF在骨髓细胞的增殖和中性粒细胞的活性上有双重表现，但G-CSF仍是临床上抗真菌的首选辅助用药。目前的研究[，o]表明，G-CSF应用于某些CMCD患者是有效的，但仍需更多的临床试验来评估其适应证。

　　2.3组蛋白去乙酰基酶抑制剂

　　STAT蛋白是调节细胞活素和生长因子细胞应答的一组信号因子[1l]。STAT1可以调节I型IFN(IFN-a和IFN-p)和IFN吖，以上2种通路在抗病毒和抗菌免疫方面都有重要作用。STAT3作为信号因子，调节与炎症和抗炎相关的细胞活素，这些细胞活素包括：IL-6、IL-10、IL-171 IL-21、IL-22和IL-23等。IL-6是一种多功能细胞因子[3 5]，CMCD患者血清中的IL-17 T细胞和IL-22 T细胞含量低，这可能与1L-6应答受损有关，激活STAT1并拮抗STAT3的活性，可能在IL-17诱导IL-6和IL-21的应答上起重要作用[4]。STAT1和STAT3在大多数细胞相中起着相互拮抗的作用，但这种相互拮抗的机制目前尚未清楚。

　　STAT3诱导Th17细胞分泌细胞活素以抵抗真菌感染。STAT3缺陷会抑制幼稚T细胞分化成为Th17细胞，导致IL-17分泌减少。STAT3突变导致STAT3/IL-17通路受损，机体念珠菌易感性增加。CMCD患者的GOF-STAT1突变增加了STAT1的基因表达，同时降低STAT3活性和削弱STAT3的基因表达。STAT3基因的表达产物，如IL-17A、维甲酸相关孤儿核受体C和IL-22，在CMCD患者中反复一致地减少，提示这可能是组蛋白乙酰基酶含量水平低所导致的结果。

　　组蛋白去乙酰基酶( histone deacetylase，HDAC)抑制剂修复STAT3的基因表达，STAT1

　　磷酸化抑制剂和HDAC抑制剂同时作用时具有协同效应。体外试验[36]中，HDAC抑制剂对组蛋白乙酰化的抑制作用的确使Th17细胞活素恢复到了接近正常水平，这表明，HDAC抑制剂有望成为临床治疗GOF-STAT1致CMCD的有效药物。

　　目前，HDAC抑制剂的研究主要集中在恶性肿瘤及白血病等的治疗上，且仍处于临床试验阶段。尽管HDAC抑制剂临床试验比较有限，但HDAC抑制剂在治疗GOF-STAT1突变致CMCD上的应用潜力仍值得期待。

　　3骨髓移植

　　GOF-STAT1突变致CMCD的临床表现复杂多变，可以从轻度局部真菌感染到严重的全身系统性疾病。由于CMCD是一种免疫缺陷型疾病，骨髓移植疗法自然而然就成为了候选项。通过移植捐献者的白细胞以获得抵抗真菌感染的细胞免疫力，进而缓解CMCD患者的临床症状。尽管这不是CMCD治疗的常规疗法，但是它确实是行之有效的。Hoh等[∞]报道了1例通过骨髓移植成功治疗重型CMCD的案例，Aldave等应用骨髓移植治疗CMCD再次获得成功。

　　然而众所周知，骨髓移植受到免疫排斥和配体的限制。同时，由于基因型和临床表现间的关系尚不明确，医生也很难判断骨髓移植的适应证及佳治疗时机。尽管如此，骨髓移植对那些抗真菌药耐受且预后极差的CMCD患者而言，骨髓移可能是后的救命稻草，但其疗效仍有待进一步研究。

　　4小结

　　研究表明，GOF-STAT1突变致CMCD患者存在较高的患口腔癌、食管癌及其他感染性疾病的风险。近，有报道[钳]指出炎症性主动脉瘤可能与GOF-STAT1突变致CMCD相关。不管CMCD的轻重，有效的治疗迫在眉睫。新药新方法的出现为未来更有效安全地治疗CMCD提供了可能，安全、高效、便捷、经济的疗法正不断发展，许多药物因疗效差，副作用大终将遭到淘汰。新药的临床应用需要大量长期的临床试验，并评估其罕见而可能的副作用。但这些在CMCD的新药开发中往往是缺乏的。考虑到CMCD是不能彻底“治愈”的，各种新型制剂在长期应用过程中是否会带来不良反应，成为了治疗CMCD的重要考量指标，这也是医生和患者在选择新药时犹豫不决的一个原因。

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