医结合治疗肝肾不足、筋脉瘀滞型KOA临床研究

　　医结合治疗肝肾不足、筋脉瘀滞型KOA临床研究

　　章高鹏①

　　【摘要】目的：探索中西医结合治疗肝肾不足、筋脉瘀滞型膝骨关节次cKOA)的临床疗效及安全性。方法：120例膝骨关节炎且中医辨证属肝肾不足、筋脉瘀滞型患者随机分为中药组、西药组、中西医结合药组，各40例，分别给予中药强骨关节冲剂、西药双醋瑞因、中西医结合用药强骨关节冲剂联合双醋瑞因，治疗疗程3个月。比较三组治疗后的临床疗效，治疗前后的疼痛VAS评分、Ly-sholm膝关节功能评分与SF-36生活质量评分，治疗前后的IL-1、ESR、CRP、TNF-d水平，观察治疗期间的不良反应发生情况。结果：中西医结合药组的有效率97.5%，显著高于中药组的90.00/0与西药组的92.5%fP<0.05);中西医结合药组疼痛VAS评分显著低于中药组与西药组(P<0.05); Ly-sholm膝关节功能评分与SF-36生活质量评分则显著高于中药组与西药组(P<0.05);中西医结合药组IL-1、ESR. CRP、TNF-Ⅱ水平均显著低于中药组与西药组(P<0.05)。结论：中西医结合治疗肝肾不足、筋I：瘀滞型KOA临床疗效更好，减轻关节疼痛，改善活动功能，提高生活质量。联合用药有助于增强抗炎止痛效果，降低不良反应发生。

　　【关键词】膝骨关节炎; 双醋瑞因; 强骨关节冲剂; 中西医结合治疗

　　doi: 10.14033/j.cnki.cfmr.2018.26.029 文献标识码B 文章编号1674-6805(2018)26-0066-04

　　膝骨关节炎(keen osteroarthritis，KOA)是中老年人群中常见的关节退行性病变，表现为反复发作的膝关节疼痛、肿胀、僵硬、畸形伴关节活动功能障碍，影响患者的日常生活，具有较高的发病率与致残率。现代研究表明多种因素与学说参与KOA的发病机制[2-3]，其中细胞因子学说认为KOA患者关节腔内IL-1、TNF等多种因子水平升高，可破坏软骨细胞、加重局部炎性水肿与浸润，因此临床常使用炎性因子抑制剂治疗KOA，常见如双醋瑞因，有助于延缓疾病进程，但临床报道长期服用双醋瑞因可对胃肠道、肝肾功能等产生不良影响[41。KOA属于中睦“痹证”“骨痹”范畴，近年来中医中药在KOA的治疗中有明显优势，可发挥活血通络、强筋健骨、补益肝肾等多重功效，且无明显毒副作用，且配合西药应用的疗效明显优于单一用药者。本研究将中药方剂强骨关节冲剂联合西药双醋瑞因治疗KOA，旨在探索中西医结合治疗肝肾不足、筋脉瘀滞型KOA的临床疗效及安全性。

　　1资料与方法

　　1.1 -般资料

　　选取笔者所在医院骨科门诊2014年8月-2017年12月就诊的KOA患者120例为研究对象，按照随机数字表法分为中药组、西药组、中西医结合药组，各40例。中药组男28例，女12例，年龄46—70岁，平均(58.1±12.7)岁，平均病程(3.9士1.5)年;西药组男30例，女10例，年龄43~68岁，平均(59.7±10.6)岁，平均病程(4.1±0.9)年;中西医结合药组男27例，女13例，年龄45~71岁，平均(60.9±13.2)岁，平均病程(3.5±1.3)年。三组患者的性别组成、年龄、病程、临床表现等一般资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。患者签署知情同意书，接受治疗方案。

　　1.2西医诊断标准

　　KOA诊断标准参照文献[5]2007年中华医学会骨科分会制定的骨关节炎诊治指南：(1)近一个月出现膝关节持续性疼痛，或关节活动时有明显骨摩擦感;(2)患者年龄至少40岁以上;(3)膝关节晨僵在30 min以内;(4)X线显示关节边缘出现骨赘，关节间隙变窄，软骨下关节面硬化或囊性变等。

　　1.3中医证候分型标准。

　　肝肾不足、筋脉瘀滞型KOA参照文献[6]《中药新药临床科研指导原则》中的证候特征：关节疼痛，活动不利，动作僵硬;头晕耳鸣，腰膝酸软，夜尿频多;舌质红，或有瘀斑瘀点，苔薄，脉细涩或弱。

　　1.4纳入与排除标准

　　(1)符合上述诊断与分型标准的肝肾不足、筋脉瘀滞型KOA患者;(2)治疗前1个月内未服用非甾体类药物及其他相似疗效药物;(3)排除合并有类风湿关节炎等风湿性疾病、关节腔间隙显著狭窄或形成骨性连接者;(4)排除合并有严重的心肺、肝肾功能不全，或恶性肿瘤、血液系统疾病患者。

　　1.5治疗方法

　　(1)中药组：给予口服强骨关节冲剂治疗，药物组成：淫羊藿30 g，杜仲20 g，秦艽20 g，丹参30 g，牛膝20 g，生地30 g，知母20 g，玄胡20 g，甘草10 g。1剂ld，水冲服，分早晚两次服用。(2)西药组：给予口服双醋瑞因胶囊(安必丁，生产企业TRB Pharma S.A.，批准文号：国药准字J20100150)，2次ld，1粒(50 mg)/次，餐后服用。(3)中西医结合药组：同时采用强骨关节冲剂与双醋瑞因胶囊治疗，用药剂量及方法同前两组。三组治疗时间均为3个月。

　　1.6观察指标

　　(1)临床疗效判定。参照文献[6]《中药新药临床研究指导原则》对药物治疗后的疗效进行评价。显效：关节疼痛等症状消失，关节自由活动，X线检查示明显好转;有效：关节疼痛等症状基本消失，关节活动轻度受限，X线检查示有好转;无效：关节疼痛等症状无改善，关节活动受限，X线检查示无变化。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(2)关节疼痛视觉模拟量表(VAS)评分。采用- 10 cm长直线，一端为“0”表示无疼痛，另一端为“10”表示无法忍受的剧烈疼痛，在治疗前与治疗后让患者在此直线上标出他所认为的相符合的疼痛程度。(3)Ly-sholm膝关节功能评分。通过对患者的关节疼痛、僵硬等症状的程度、是否需要支撑物、对日常生活的影响程度等方面进行评分，总分100分，分值越高表明膝关节功能越好。在治疗前与治疗后评价唧。(4)SF-36生活质量量表评分。分为机体功能与情感职能两个主要维度分别计分，总分为100分，分值越高则表明生活质量越好。在治疗前与治疗后评价”1。(5)生化指标检测。在治疗前与治疗后采集患者肘静脉血4 ml，血清IL-1、TNF-0采用酶联免疫法(ELISA)检测，红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)于笔者所在医院检验科检测。(6)安全性评估。治疗前后完善血、尿液、粪便以及心电图、肝肾功能等常规检查，观察患者在治疗期间的不良反应发生情况，并及时给予相关对症处理。

　　1.7统计学处理

　　所有数据均采用SpSS 21.0统计学软件进行处理，计量资料以(x±s)表示，采用￡检验，计数资料以率(%)表示，采用X2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1三组治疗后临床疗效比较

　　三组治疗后相比，中西医结合药组的有效率97.5%(39/40)，显著高于中药组90.0%(36/40)与西药组92.5%(37/40)，差异有统计学意义(P<0.05);中药组与西药组相比则差异无统计学意义(P>0.05)。

　　2.2三组治疗前后KOA相关疼痛、功能、生活质量评分比较

　　三组相比，治疗前的关节疼痛VAS评分、Ly-sholm膝关节功能评分与SF-36生活质量评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后中西医结合药组疼痛VAS评分显著低于中药组与西药组(P<0.05)，Ly-sholm膝关节功能评分与SF-36生活质量评分则显著高于中药组与西药组(P<0.05);中药组与西药组治疗后的各项评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

　　2.3三组治疗前后IL-1、ESR、CRP、TNF-d水平比较

　　三组相比，治疗前的IL-1、ESR、CRP、TNF-d水平差异

　　无统计学意义(P>0.05)，治疗后中西医结合药组各项指标均显著低于中药组与西药组(P<0.05);中药组与西药组治疗后的指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

　　2.4三组治疗期间不良反应发生情况比较

　　在治疗期间，中药组出现胃部不适l例，腹泻2例，程度均较轻未给予相关处理;西药组出现胃部不适5例，恶心2例，腹泻7例，其中3例因腹泻较重将双醋瑞因剂量调整为1粒ld;中西医结合药组轻微恶心2例，腹泻1例。中药组、西药组、中西医结合药组不良反应发生率分别为7.5%、35.00/0、7.5%，西药组的不良反应发生率显著高于中药组与中西医结合药组fP<0.05)。

　　3讨论

　　随着我国人口老龄化的进程加快，骨性关节炎(osteoarthritis，OA)发病率逐年上升，且常累及膝关节，形成膝骨关节炎(keenosteroarthritis，KOA)，表现为反复发作的膝关节疼痛、肿胀、僵硬、畸形伴关节活动功能障碍，严重影响患者步行、爬楼等日常活动，降低患者生活质量。KOA的发病与多种因素有关，包括年龄增长、血脂、骨内压力增加、生物力学改变等，近代学者相继提f矗了细胞因子学说、自由基学说、免疫学说、软骨酶降解学说等，其中细胞因子学说认为炎性细胞因子在KOA的发生发展中有重要地位。研究表明在KOA患者的关节腔液中可检测到明显升高的IL-1水平，IL-1可上调bcl-3抑制因子的表达，进而诱导软骨细胞的凋亡，同时软骨细胞与滑膜细胞受IL-1刺激可合成分泌较多的金属基质蛋白酶(MMPs)，诱导软骨细胞的过氧化反应与胶原的降解，导致OA的发生。骨关节炎状态下，巨噬细胞、软骨及滑膜细胞分泌更多的炎性因子如TNF-仪，进而促进成纤维细胞释放黏附分子破坏软骨细胞，诱导滑膜炎症与滑膜组织纤维化，加重骨与软骨的损伤。在病理表现上，KOA关节腔内往往含有较多坏死组织碎屑、炎性介质、炎佳渗液等，常见软骨面的变性、损伤，软骨下囊性病变或骨硬化，关节边缘骨刺形成lll-12]。KOA的治疗应以促进软骨合成与修复，减轻关节疼痛、改善关节功能为主。双醋瑞因属于蒽醌类化合物，是新一代的改善病情抗风湿药(DMARDs)，其代谢产物大黄酸主要作用于IL-1转换酶的抑制，可降低IL-1的生成与表达活性;研究表明，双醋瑞因可通过降低11-1 p、TNF-d水平、抑制炎性反应、延缓软骨细胞凋亡与坏死、减少胶原蛋白降解等作用而应用于骨性关节炎的治疗。多项临床试验也表明双醋瑞因可减轻疼痛、改善功能、重塑关节结构、延缓退行性变进程，并有较为显著的后续效应与远期疗效m m1。但双醋瑞因用药可引起胃肠道反应f恶心、呕吐、胃部不适、腹胀、腹泻等)、皮疹、头晕、血象与肝肾功能指标异常等不良反应，单用双醋瑞因治疗不良反应发生率达6.720/0～66.7%。在本研究中，单用双醋瑞因的西药组不良反应发生率达35%，明显高于其他两组，表明双醋瑞因在KOA的治疗过程中其产生的不良反应不容忽视，而联合中药应用可以明显减少其不良反应发生。KOA属于中医学“痹证”“骨痹”范畴，其病因与外感风寒湿，以及年老体衰、长期劳损有关，为本虚标实之证，肝肾亏虚为本，淤血、痰浊痹阻于筋骨脉络为标。肝肾亏虚是KOA的发病基础，也是KOA呈慢性进程的原因，而外感风寒湿引起机体气血不畅、痰浊内聚，以致筋脉瘀滞、不通则痛是KOA的发病关键。根据中医辨证与辨病相结合理论，大部分的KOA患者中医证型属肝肾不足、筋脉瘀滞型，表现为关节疼痛，活动不利，头晕耳鸣，腰膝酸软，舌质红或有瘀斑瘀点，脉细涩等，治疗应从补益肝肾、活血通络、强筋健骨、祛风除湿着手。强骨关节冲剂是长期临床实践的经验方，方药组成中淫羊藿、杜仲补肝肾、强筋骨，秦艽祛风除湿，丹参、牛膝、玄胡活血祛瘀止痛，生地、知母养阴生津润燥，全方功效补益肝肾、祛瘀通络。现代药理表明，淫羊藿、杜仲有增强免疫、促进软骨细胞增殖与修复、降低炎性水平的作用，其他药物秦艽、牛膝、玄胡、丹参等则有不用程度的改善血液黏度及抗炎作用，体现了其在骨关节炎的应用中发挥的作用机制。

　　在本研究中，联合强骨关节冲剂同时有助于增加双醋瑞因的治疗效果，用药3个月后中西医结合用药的临床有效率97.5%，显著高于中药组的90.0%与西药组的92.5%，并且患者治疗后的膝关节疼痛VAS评分、膝关节功能评分及生活质量评分均明显优于单纯用中药或者西药者，表明联合用药可以提高临床疗效，减轻疼痛症状、改善关节活动功能，进而提高患者生活质量。我们在研究中检测了患者炎性指标红细胞沉降率(ESR)与C反应蛋白(CRP)，以及炎性细胞因子IL-1、TNF-d水平，结果表明三组对KOA的炎性反应均有抑制效应，西药组的抗炎作用强于中药组，而中西医联合用药组抑制炎性反应则优于单纯用药组。联合用药产生协同抗炎作用的原因可能在于中药与西药以不同的作用方式影响骨炎性反应、降低炎性因子水平，这也是二者联合使用可以明显提高临床疗效的机制之一。国内研究‘”1与本临床研究一致表明，双醋瑞因联合强骨关节冲剂较单用中药或单用西药的效果更好，且安全性高。有研究发现，联合用药后患者血清IL-1、MMPs水平明显降低，认为中药可加强双醋瑞因抑制IL-1、MMPs，进而减轻软骨损伤、促进修复，发挥抗炎、止痛等的作用。

　　本临床研究表明，双醋瑞因联合强骨关节冲剂应用的中西结合疗法治疗肝肾不足、筋脉瘀滞型KOA较单用中药或西药的疗效更好，减轻关节疼痛，改善活动功能，提高生活质量。联合用药有助于增强双醋瑞因抗炎止痛效应，且明显降低不良反应的发生率。

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