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科研热点之线粒体(三)——维持蛋白内稳态

作者:小泽 时间:2018.09.29 来源:科研加速度

线粒体是一种多功能细胞器,它不仅可以通过氧化磷酸化生产ATP为细胞供能,还在许多生化过程中扮演着重要角色,如铁硫簇与血红素的合成及转运、氨基酸和脂质体的代谢、细胞凋亡和免疫应答等。因而,线粒体损伤将给机体造成广泛的影响,并与一系列人类疾病如糖尿病、帕金森病、癌症密切相关。

线粒体要准确地行驶一系列生物学功能,必须依赖于一套严格的蛋白质量控制系统。约1%的线粒体蛋白质由线粒体基因组编码并在线粒体核糖体内合成。而其余99%的线粒体蛋白质组则由细胞核基因编码,细胞质内合成的蛋白质以未折叠的前体形式存在,这些前体蛋白被运往线粒体并被加工成成熟蛋白质。核基因组编码的线粒体蛋白的错误折叠可能导致蛋白质紊乱。因此,细胞进化出了一套在应激压力下保护线粒体的信号通路。错误折叠蛋白引发的应激压力将导致线粒体蛋白翻译过程改变及蛋白酶体激活。并启动线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt),使分子伴侣、蛋白酶等表达水平上调,帮助蛋白恢复正常构象,以重建线粒体蛋白稳态。本文简要介绍线粒体是如何在应激状态下维持稳态的。

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---线粒体损伤的原因及其后果


线粒体蛋白转运系统调控神经系统稳态


ATP的产生依赖于线粒体内膜上一条完整的氧化呼吸链复合体。氧化呼吸链的损伤将导致氧自由基(ROS)水平上升,ATP水平下降,线粒体跨膜电位下降,代谢产物水平及Ca2+紊乱。细胞内低水平的ATP或跨膜电位将将减缓蛋白质被运入线粒体的过程,从而导致蛋白质失衡及线粒体前体蛋白在细胞质内聚集。严重的线粒体损伤将启动线粒体自噬过程并最终诱导细胞凋亡。

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---转录过程对线粒体损伤做出的响应


左图,哺乳动物细胞内的线粒体未折叠蛋白反应:线粒体基质内未折叠蛋白被线粒体蛋白酶Clp加工处理并激活JNK信号通路,使c-Jun磷酸化进入细胞核内并激 活转录因子(如CHOP-10,C/EBPβ)最终诱导线粒体蛋白,如分子伴侣、蛋白酶转录。

右图,秀丽隐杆线虫内的线粒体未折叠蛋白反应:正常状态的线 粒体可通过TOMTIM将转录因子ATFS-1转入线粒体内。而应激状态下未折叠蛋白被线粒体蛋白酶Clp加工处理。聚集的未折叠蛋白将使ATFS-1 转入细胞核内启动一系列下游基因的转录并恢复线粒体稳态。

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---转录后调控过程对线粒体损伤的响应


左图,缺陷线粒体可通过翻译过程调节细胞质蛋白合成。比如核糖体相关蛋白Gis2,可能通过促进非帽依赖性翻译来提升线粒体损伤下的细胞存活状态;

右图,细胞质内 错误的线粒体前体蛋白可通过促进蛋白酶体聚集来激活蛋白酶体,从而降解细胞质中那些未被运入线粒体且可能存在潜在危害的前体蛋白。

线粒体功能损伤不仅影响线粒体功能过程,还导致蛋白质进入线粒体过程受阻,从而使线粒体前体蛋白在细胞质聚集。UPRmt等信号通路的缓冲作用帮助线粒体和 细胞质恢复稳态。但应激压力如果掩盖了线粒体自身的稳态系统应将进使线粒体功能及细胞内蛋白质紊乱进一步恶化。损伤的线粒体可能通过自噬过程清除。慢性应激压力将最终导致细胞内蛋白质稳态崩溃,细胞凋亡(如下图)。




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