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科研热点之线粒体(四)——线粒体疾病

作者:小泽 时间:2018.09.29 来源:科研加速度

 


线粒体形态对于细胞维持正常生理代谢和机体发育起着重要的作用,如果线粒体结构和功能发生了异常,就会导致疾病的发生。近年来,线粒体研究已经成为生命科学及医学领域的研究热点,线粒体的基因突变、呼吸链缺陷、线粒体膜的改变等因素均会影响整个细胞的正常功能,从而导致病变,包括退行性疾病、代谢性疾病、遗传性疾病、肿瘤等。



线粒体促进肿瘤生长过程


在一项发表在国际学术期刊Cell Discovery上的最新研究中,来自宾夕法尼亚大学的研究人员发现线粒体借助一个新机制影响细胞核内与肿瘤进展相关的基因表达。参与该机制的一种蛋白能够响应线粒体氧化或代谢应激,进而影响表观遗传过程。


该研究利用化合物阻断这种相互作用,就可以降低癌基因的表达。研究人员在降低了线粒体数目的细胞内改变hnRNPA2活性,进一步研究该蛋白在线粒体-细胞核交流过程中发挥的作用。他们发现hnRNPA2能够激活细胞核内应激相关基因的启动子。进一步研究揭示hnRNPA2能够通过在组蛋白上添加乙酰辅酶A 基团(乙酰化)开启基因的表达。组蛋白的乙酰化修饰能够帮助解开紧密包装的染色质,让转录过程进行得更加容易。


另外,有些科学家认为“线粒体融合抑制肿瘤,而对相关突变如何 ”联手 ”影响线粒体分裂-融合动态平衡进而诱发肿瘤的分子机制还知之甚少。然而,复旦大学生命科学学院王陈继青年副研究员的一篇研究论文,首次阐明前列腺癌中的一种常见基因突变如何通过影响线粒体的融合-分裂平衡进而促进肿瘤的部分分子机制。此项研究证明SPOP通过一种非降解型的泛素化修饰INF2,促进INF2从内质网转运到胞浆的SPOP小体,从而抑制INF2依赖的线粒体分裂。前列腺癌细胞中SPOP的失活突变导致其与INF2的相互作用消失,使的更多INF2定位在内质网上,促进了线粒体的分裂,加速癌细胞的迁移和侵袭。


肿瘤细胞分裂非常迅速,如果能够通过抑制或减缓线粒体的 DNA 修复机制,来有选择性地损伤肿瘤细胞中的线粒体,这将是一种很有希望的创新疗法。来自英国谢菲尔德大学研究人员发现酪氨酰 -DNA 磷酸二酯1 在修复线粒体 DNA 损伤过程中起到重要作用,这项发表在Science Advances杂志。


2.修复线粒体 DNA 损伤过程中起到重要作用的TDP1


研究人员敲除了细胞中的TDP1来研究它在线粒体中的作用。他们发现,丢失TDP1功能的 DT40 细胞系中自由基的水平是正常 DT40 的八倍。而且当这些细胞接受过氧化氢 (H2O2) 刺激时,细胞中 DNA 单链断裂 (single-strand breaks) 的数目是正常细胞的两倍。这意味着 TDP1 对控制线粒体中因自由基造成的 DNA 损伤起着重要的作用。


参考文献

Dysregulation of INF2-mediated mitochondrial fission in SPOP-mutated prostate cancer. doi:10.1371/journal.pgen.1006748





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