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患癌胖子PD1表达更高,可为何生存期更长?

作者:沐言 时间:2018.09.29 来源:小张聊科研

肥胖一直以来都是大家吐槽的一个特征,很多的疾病的发生发展都与肥胖有关,甚至肥胖成了肿瘤发生的“危险因素”,肥胖简直就是个“背锅侠”。

今年三月安德森癌症中心的Jennifer McQuade等人在《Lancet Oncol》发表的一项Meta分析表明在接受靶向药物或免疫检查点抑制剂治疗的转移性黑色素瘤男性患者中,BMI大于30的肥胖群体与BMI在正常范围内的患者相比,肥胖组的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都得到了显著改善!但是这种效果在化疗的病人中没有观察到。而且BMI对靶向和免疫治疗的预后影响会因性别不同而有差异,只有肥胖的男性的靶向和免疫治疗效果得到提高,而肥胖的女性则没有。

所以,看上去胖并不是一无是处啊,还是有好处的嘛?可事实又真的是这样的么?

然而,近日来自加州大学戴维斯分校的研究者在《Nature Medicine》上发文揭示了这一现象的谜底。研究发现,肥胖会加速免疫衰老,驱动肿瘤进展和PD-1介导的T细胞功能障碍。

研究者先是发现肥胖在多个物种里与T细胞功能障碍相关。在肥胖的小鼠中免疫检查点表达阳性的细胞显著增高,而T细胞的比例则显著下降。

在恒河猴的外周血中观察到了这一现象:肥胖的猴子中PD1+的T细胞显著增高,而Ki67+T细胞这比例显著降低。

在人类志愿者中也同样观察到了一样的结果:

随后,研究者发现肥胖会促进肿瘤生长和T细胞耗竭:

因为肥胖可以诱导炎症状态,增加各种促炎的细胞因子,然后瘦素(leptin)就进入了研究者的视野,他们发现瘦素在肥胖者中浓度增高,志愿者的瘦素水平与外周血CD8 + T细胞PD-1表达成显著正相关关系,而对照组中的PD1的表达是显著低于肥胖组的,说明瘦素可能会促进PD1的表达。

而缺乏瘦素信号可以避免肥胖小鼠的T细胞免于陷入耗竭状态。

最后作者比较了一下结直肠癌数据中肥胖与非肥胖者中的CD3+浸润情况,发现肥胖者中T细胞的浸润明显少于非肥胖者。而黑色素瘤中免疫检查点和一些肿瘤相关基因的差异表达结果更是显著,都在肥胖者里呈现出显著上调的趋势。

现在出现了一个悖论:肥胖者中PD1表达是增高的,那么免疫抑制也就更强,肿瘤生长会更快,预后应该也要相对较差。但也正是因为肥胖者的PD1表达相对较高,那么PD1抗体也就能产生更强的抑制效应,而有更好的抗肿瘤效果。而反观对照组,其PD1水平相对低,免疫抑制效应相对较弱,而肿瘤却依然发生了,那么肿瘤的“抗免疫”能力也是要更强的,另一方面由于PD1抗体能够解除的免疫抑制效应也相对肥胖组要低一些,所以在黑色素瘤的患者中,肥胖组的生存依然是要好于正常组的(祸兮福之所倚,福兮祸之所伏)。


同日,发表在《Nature immunology》上的另一篇文章同样也指出,肥胖者中NK细胞的代谢重编程会限制抗肿瘤效应。作者研究发现,肥胖会诱导PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)驱动的NK细胞脂质积累,导致细胞代谢完全“瘫痪”。

抑制PPAR或者阻断脂质向线粒体的转运可以逆转NK细胞的代谢麻痹,同时恢复细胞毒性。

研究者同时也观察到,在肥胖者中NK细胞会减弱抗肿瘤效应,同时也并不能降低肿瘤在肥胖者中的生长。脂毒性的肥胖环境损害了患者的免疫监视功能,而NK细胞的代谢重编程有望改善肥胖患者的癌症治疗效果


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