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课题项目没有思路?这三个策略让你脑洞大开!

作者:小张 时间:2018.09.29 来源:小张聊科研

在昨天的文章中(看了这个系列的文章,准备基金绝对不会缺思路了(一)!),我们介绍了使用三个数据库进行课题设计:

(1)LncMAP——lncRNA、转录因子和肿瘤

(2)DES-ncRNA——化合物(比如酶和代谢物)、功能注释(比如信号通路和疾病)、一般概念(比如药物适应症和副作用)和分子(比如基因、蛋白、miRNA、转录因子、突变)

(3)SomamiR DB——基因突变与circRNA、miRNA。


今天我们接着聊一下课题设计的三个常用策略,作为课题设计系列的第二期,大家不要急,这个系列的内容会包括很多期,我们会尽量照顾到各个方向。

一般来说,设计课题常见的三个策略有:(1)基于文献报道;(2)基于生信(数据挖掘);(3)基于前期预实验结果。


(一)基于文献报道


这个策略大家都会用,其实就是从报道的文章中获取思路或灵感。而细分起来又可以分为几类:


(1)相似疾病的分子换用:比如同为肿瘤,某个分子已经在肺癌里面报道过,把分子拿到其它肿瘤(比如乳腺癌)里面研究;再比如研究糖尿病并发症,由于高糖这个环境刺激条件是一样的,在对细胞的表型和下游机制影响时有很多可以参考类比;


(2)某一疾病的不同细胞和表型研究在我们研究某种疾病的时候可以选择不同的细胞, 比如我们介绍过的宋尔卫教授的研究lncRNA NKILA的两篇高分文章:

同样研究这个lncRNA NKILA,就分别选取了肿瘤细胞(cancer cell杂志)和T细胞(Nat Immunol)进行研究。

当然,也可以研究同样细胞的不同表型。比如前期研究报道了某个药物对细胞增殖的影响,我们可以考虑其它的细胞表型,比如细胞自噬、分化、焦亡等等。


(3)细胞表型类似的分子换用:这个意思是说不仅仅疾病层面的类似性,在对细胞表型影响上类似的研究也可以考虑借用。


(4)基础类文章的临床科研方向应用。我们知道有很多文章是纯生物学的研究,基本没有涉及到临床样本及特定的疾病。这样的文章也可以给我们在设计课题的时候提供思路。比如我们前面推过的一篇文章:为什么这些研究我们只能发5分,人家就能发CNS?

在这篇文章中,报道了一个新的组氨酸磷酸酶LHPP,并证明了这个LHPP基因是一个抑癌基因。


如果我们再结合通过GEPIA网站(http://gepia.cancer-pku.cn/)对LHPP在肿瘤里面的表达等进行分析,可以看LHPP在DLBC、GBM、KICH等多个肿瘤里的显著差异表达:

当然,也可以通过GEO进行分析查看:

就可以看到除了肿瘤以外的其它研究方向里面(比如抗疟疾等等)这个基因也出现了显著差异表达。



(二)基于生信分析(数据挖掘)


微信推文:如何从生信角度出发设计基金课题?(实例介绍)

在这篇推文中,怪阿姨介绍了通过对GEO数据库的数据挖掘和分析找到了miR-195这个文章的主要创新点,并通过靶基因预测、TCGA数据验证、临床样本 验证确定了下游调控通路Hippo-YAP。


我们知道生信分析作为干实验的一个重要部分,可以为我们挑选分子提供非常有利的帮助。


具体来说,不仅可以用各个公开的数据库中的各类组学数据,还可以进行其它的分析。比如在微信推文雷神索尔(THOR)发了篇Cell,要不要来学点套路?中我们介绍了THOR这条lncRNA:

其中lncRNA的确定方式有一点非常重要的就是物种保守性和组织特异性


(三)基于前期预实验结果


前期预实验结果包括的内容比较多,像通过芯片、测序、质谱等进行的组学筛选就是一个最常用的策略;实际上还有一个非常好的策略,由于门槛相对高一些,用的人不是特别多。这个策略就是——基于IP类实验的分子筛选


如果说通过组学手段对疾病或者某一因素进行筛选是正向筛选,那么基于IP类实验的分子筛选就是反向筛选,这里的IP类实验指的是免疫沉淀(IP)、RIP、RNA pulldown等。


比如在推文只做细胞机制实验,这篇文章是怎么发到10分的?中,我们介绍了NAR杂志的一篇文章:

文章讲的是对MALAT1首先进行RNA pulldown然后通过质谱鉴定的方法确定与MALAT1直接结合的蛋白:

然后再进行的细胞与分子机制研究。


扩展开来,我们可以对想研究的明星分子进行免疫沉淀、RIP等等,从而筛选和确定与明星分子结合的新分子,并以该新分子与明星分子的作用为主要创新点设计课题。


另外,还有一类策略我们也介绍过:基于CRISPR的功能筛选。这个策略常常发高分文章:这么做实验,想发低分都难


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