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科研大事件,CNS文章1周纵览(11.19~11.25)

作者: 时间:2018.09.29 来源:小张聊科研

自噬通过循环精氨酸维持肿瘤生长

自噬捕获细胞内成分并将其输送到溶酶体,在那里它们被降解和再循环以维持新陈代谢并在饥饿期间实现生存。成年小鼠中基本自噬基因Atg7的急性全身缺失导致全身性代谢缺陷,表现为饥饿不耐受和白色脂肪组织,肝糖原和肌肉质量的逐渐丧失。癌细胞也受益于自噬。原发性自噬基因的缺失会影响自发性肿瘤的代谢、增殖、存活和恶性肿瘤的发生。但是目前自噬与肿瘤的关系并没有被充分研究。近日英国著名杂志(Nature)发表了相关研究:

结果表明,急性、全身性Atg7缺失或显性阴性ATG4b在小鼠体内的急性、全身性表达比肿瘤特异性自噬缺失更能诱导KRAS驱动的癌症的消退,这表明宿主自噬促进肿瘤生长。虽然并非所有的肿瘤细胞系都对宿主的自噬状态敏感,但作者发现宿主特异性缺失Atg7会损害多个同种异体肿瘤的生长。作者还发现宿主中自噬的丧失与循环精氨酸的减少有关,并且由于精氨基琥珀酸合成酶1的表达缺乏,敏感的肿瘤细胞系是精氨酸营养缺陷型。随后,作者进行了血清蛋白质组学分析,鉴定了Atg7缺陷宿主循环中的精氨酸降解酶精氨酸酶I(ARG1),并且体内精氨酸代谢追踪证明血清精氨酸降解为鸟氨酸。ARG1主要在肝脏中表达,并且可以从肝细胞释放到循环中。肝脏特异性缺失Atg7会产生循环ARG1,从而降低血清精氨酸和肿瘤生长。宿主中Atg5的缺失同样释放了循环精氨酸并且会抑制肿瘤的发生,这表明该表型特异于自噬功能而不是Atg7的缺失。最后作者发现用精氨酸补充缺乏Atg7的宿主部分恢复了循环精氨酸水平和肿瘤的生长。

作者认为:宿主中的自噬缺陷导致ARG1从肝脏释放和循环精氨酸的降解,这对于肿瘤生长是必需的,这也确定了癌症的代谢脆弱性。


靶向CDK9重新激活癌症中表观遗传学沉默的基因

细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)通过RNAPII暂停释放促进转录延伸。

近日,著名杂志(Cell Press)发表了相关研究,此研究报道了CDK9对于维持异染色基因座的基因沉默也是必需的。

通过具有遗传确认的活细胞药物筛选,作者发现CDK9抑制可以重新激活癌症中表观遗传学沉默的基因,导致恢复肿瘤抑制基因的表达,细胞分化和内源性逆转录病毒基因的激活。CDK9抑制还会使SWI / SNF蛋白BRG1去磷酸化,这有助于基因再激活。接下来作者通过基因表达优化,开发了一种高选择性CDK9抑制剂(MC180295,IC50 = 5 nM),其在体外具有广泛的抗癌活性,并且在体内癌症模型中是有效的。此外,作者还发现CDK9抑制剂在体内对免疫检查点抑制剂α-PD-1敏感,使其成为癌症表观遗传治疗的优秀靶标。

作者认为CDK9抑制可以重新激活癌症中表观遗传学沉默的基因。


VCAM-1+巨噬细胞指导HSPC归巢到血管生态位

造血干细胞和祖细胞(HSPCs)产生支持脊椎动物整个寿命的所有血液谱系。在HSPC从发育中的背主动脉内的内皮细胞中出现后,归巢允许新生细胞锚定在它们的小生境中以进一步扩增和分化。独特的微环境,由作为微循环单元的各种血管和诸如基质细胞的其他生态组分组成,调节该过程。然而,微环境的详细结构和HSPC归巢的调节机制仍不清楚。近日,英国著名杂志(Nature)发表了相关研究:

在这里,作者使用先进的实时成像和细胞标记系统,对斑马鱼尾部造血组织(相当于哺乳动物的胎儿肝脏)中的HSPC归巢进行高分辨率分析,并揭示血管结构在调节HSPC保留中的作用。作者鉴定了VCAM-1+巨噬细胞样小生境细胞群,其在静脉丛的内表面上巡逻,以依赖于ITGA4的方式与HSPC相互作用,并指导HSPC保留。这些名为“引导细胞”的细胞,以及尾静脉毛细血管,定义了归巢微环境中的保留热点。

作者认为:该研究提供了对HSPC归巢机制的见解,并揭示了具有巡逻行为的VCAM-1+巨噬细胞群在HSPC保留中的重要作用。


遗传多态性对人免疫细胞基因表达的影响

虽然许多遗传变异与人类疾病的风险相关,但这些变异如何影响各种细胞类型中的基因表达仍然是未知的。近日,著名杂志(Cell Press)发表了相关研究:

作者建立了DICE(免疫细胞表达,表达数量性状基因座[eQTL]和表观基因组学数据库)数据库。

考虑到所研究的所有人类免疫细胞类型和条件,作者总共鉴定了12254个独特基因的顺式eQTL,这些基因代表了在这些细胞类型中表达的所有蛋白编码基因的61%。引人注目的是,这些基因中的大部分(41%)仅在单细胞类型中显示出与基因型的强顺式关联。作者还发现,生物学性别与免疫细胞基因表达的主要差异以高度细胞特异性的方式相关。

作者认为这些数据集将有助于揭示疾病风险相关基因多态性对特定免疫细胞类型的影响,提供有关如何影响发病机制的见解。


肥胖对肿瘤进展和PD-1检查点阻滞期间的T细胞功能的反常影响

最近免疫疗法的成功改变了癌症治疗的范例,但由于只有一部分患者对免疫疗法有反应,因此必须确定影响结果的因素。肥胖正在达到大流行的程度,并且是某些恶性肿瘤的主要危险因素,但是关于肥胖对免疫反应以及癌症免疫疗法的影响人们知之甚少。近日,著名杂志(Nature Medicine)发表了相关研究:

在这里,作者证明,在多种物种和肿瘤模型中,肥胖导致免疫老化,肿瘤进展和PD-1介导的T细胞功能障碍增加,这是由瘦蛋白驱动的。然而,肥胖还与PD-1 / PD-L1阻断在携带肿瘤的小鼠和临床癌症患者中的功效增加有关。

作者认为这些发现促进了我们对肥胖引起的免疫功能紊乱及其在癌症中的后果的理解,并强调肥胖作为一些癌症免疫疗法的生物标志物。这些数据表明肥胖对癌症的反常影响。在检查点阻断后,免疫功能障碍和肿瘤进展增强,但抗肿瘤疗效和生存率也更高,检查点阻断直接针对肥胖症中激活的一些途径。


mRNA中胞苷的乙酰化促进翻译效率

类似于广泛研究的表观基因组,通过核糖核苷的化学修饰产生“表位转录组”扩展了mRNA内在的调节内容。目前科学家们已经在原核,古细菌和真核中报道了超过140种核糖核苷修饰。迄今为止,大多数研究都集中在对丰富的tRNA和rRNA进行详细的探索。相反,mRNA内的修饰仍然知之甚少。已经有研究表明mRNA修饰通过调节mRNA稳定性,加工和/或翻译来影响转录后代谢。

近日,著名杂志(Cell Press)发表了相关的研究:

该研究描述了N4-乙酰胞苷(ac4C)作为由乙酰转移酶NAT10催化的mRNA修饰。

在此研究中作者发现ac4C的转录组范围的作图揭示了在编码序列内富集的离散乙酰化区域。NAT10的消融减少了映射的mRNA位点处的ac4C检测,并且与靶mRNA下调全局相关。接下来在mRNA半衰期的分析中揭示了乙酰化mRNA组群中稳定性的NAT10依赖性增加。这些结果进一步证明mRNA乙酰化在体外和体内增强底物翻译。最后在ac4C峰内的密码子含量分析中揭示了在摆动位点内胞苷的偏向表示,其经验确定影响mRNA解码效率。

作者认为:ac4C是外显子组的一个组成部分,其通过增强的稳定性和翻译在mRNA表达的调节中起作用。


单细胞RNA-seq和ATAC-seq分析心脏祖细胞过渡状态和谱系沉降

目前科学家们已经广泛研究了形成心脏的细胞谱系的形成和分离,但是在早期心脏发生过程中驱动细胞命运转变的潜在基因调节网络和表观遗传变化仍然只是部分被理解。近日,著名杂志(nature communications)发表了相关的研究:

在这里,作者使用单细胞RNA测序和转座酶可及的染色质分析(ATAC-seq)全面表征由E7.5至E9.5的Nkx2-5和Isl1表达标记的小鼠心脏祖细胞(CPC)。接下来作者利用细胞间转录组和染色质可及性异质性,识别出了不同的先前未知的心脏亚群。发育轨迹的重建揭示了多能的 Isl1+ CPC在分离成不同的发育分支之前通过吸引子状态,而Nkx2-5的扩展表达使CPC成为单向心肌细胞的命运。此外,结果显示CPC命运转换与不同的开放染色质状态关联,取决于Isl1和Nkx2-5。

作者认为scRNA-seq分析为发现可能在心脏发育中起作用的基因提供了丰富的数据来源,并提供了在单细胞分辨率下心脏祖细胞命运决定期间转录和表观遗传调控的模型。


LZTR1是RAS泛素化和信号传导的调节剂

在旨在了解慢性粒细胞白血病细胞的耐药机制的遗传筛选中,cullin 3受体蛋白编码亮氨酸拉链样转录调节因子1(LZTR1)基因的失活导致丝裂原激活的蛋白激酶途径活性增强和对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性降低。近日,著名杂志(Science)发表了有关LZTR1的相关研究:

此研究表明,敲除果蝇LZTR1直向同源物CG3711导致RAS依赖性功能表型增加。内源性人LZTR1与主要RAS亚型相关。LZTR1的失活导致泛素化减少和内源性KRAS的质膜定位增强。

作者认为:LZTR1作为RAS泛素化和MAPK途径激活的保守调节剂。该研究结果为LZTR1参与各种遗传性和后天性人类疾病提供了分子基础。


基金、课题设计、科研辅导群

备注:入群学习

从以下20个热点入手,每天给大家分享干货:

1

miRNA非经典机制

11

肠道菌群

2

lncRNA的10种机制

12

细胞自噬

3

circRNA

13

细胞焦亡、铁死亡

4

ceRNA

14

间充质干细胞

5

转录因子

15

肿瘤干细胞

6

可变剪接

16

外泌体

7

SNP

17

氧化应激

8

泛素化修饰

18

调节性T细胞

9

组蛋白修饰

19

RNA甲基化修饰

10

蛋白激酶和磷酸酶

20

肿瘤微环境

而这些研究方向参与疾病发生发展过程的分子机制,可以归纳总结为一下几类研究:

①分子(DNA、RNA、蛋白质、小分子)的表观遗传修饰;

②分子拷贝数的表达变化差异;

③RNA分子的剪接加工、出核、细胞组织水平的时空变化研究;

④特殊的一群细胞类型研究、细胞通讯微环境研究;

⑤具有临床应用潜力的新技术(CRIPSR)或者载体(膜结构、细胞等);

⑥关注细胞生理学现象:自噬、凋亡、线粒体失功等;


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