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解决炎症,位置很重要!

作者: 时间:2018.09.29 来源:中国生物技术网

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图片来源: University of Pennsylvania

涉及到炎症的健康状况多种多样,从关节炎、糖尿病到多发性硬化症、红斑狼疮和癌症等。虽然炎症可以作为一种正常的生理反应来帮助身体应对伤害和感染,但是如果它持续存在就会带来问题,很可能会对周围的组织造成伤害。

为了预防或减轻这种伤害,我们的身体会依赖于一种策略来积极地清理炎症。美国宾夕法尼亚大学的George Hajishengallis教授说:“但这不仅仅是扑灭炎症之火这么简单,我们还必须使身体恢复到被炎症伤害以前的状态。”

George Hajishengallis

近日,由Hajishengallis教授和德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis教授领导的一项研究,阐明了消炎过程中的关键因素:Del-1蛋白。这两位专家曾对Del-1展开过广泛的研究。虽然过去的研究强调Del-1在抑制炎症发生时的作用,但这项新研究表明,它还具备一种非常不同的功能,即主动清理炎症。研究人员发现,该蛋白质发挥哪种功能取决于表达它的细胞类型。

Chavakis说:“这些发现促使我们提出了免疫反应空间调节中的‘定位原则’。换言之,体内稳态分子(负责维持身体内部平衡的分子)会根据它所处的不同位置执行不同的调节功能。”这项研究近日已发表在《Nature Immunology》上。

Hajishengallis、Chavakis以及他们的合作者多年以来一直对Del-1感兴趣。通过一系列的实验和文章发表,他们确定了这种蛋白在炎症初始阶段的重要性。他们通过牙周炎模型系統发现,Del-1能够抑制中性粒细胞的活性,从而防止破坏性的炎症和牙龈的骨骼损失。

在这项新研究中,他们想要确定Del-1是否不仅能抑制炎症发生,还能在炎症发生之后主动逆转炎症。

研究作者之一、宾夕法尼亚大学牙周病学教授Jonathan M. Korostoff发现在患有牙周炎的人中,Del-1水平在治疗牙周病时升高。为了继续追踪这一发现并弄清其机制,他们使用了患有牙龈疾病的小鼠模型,并观察到Del-1表达水平在小鼠疾病开始消退时升高,这与人类数据表现一致。

Hajishengallis说:“仅仅因为Del-1水平上升不一定意味着什么,但是当我们对缺少Del-1的小鼠进行相同实验时,炎症逆转的过程就会失败。”

这表明,Del-1是炎症消解过程的必要组成成分。为了进一步探究这种可能性,他们转向了另一种疾病——腹膜炎,该疾病与腹腔内膜的炎症相关。

他们通过这种疾病观察到了相同的作用,并进一步展示了一系列作用过程:Del-1作为一种分子桥将濒死的中性粒细胞连接至巨噬细胞来加速清除,从而维持健康环境。这种清理濒死中性粒细胞的过程叫做胞葬作用。

重要的是,Del-1似乎能够将具有胞葬作用的巨噬细胞重编程,使其成为一种能够促进炎症消解和组织修复的细胞。缺少与巨噬细胞相互作用的Del-1,小鼠则无法促进胞葬作用。

除了促进中性粒细胞的清除,研究人员发现Del-1还能诱导一组名为resolvins的分子介导物以促进炎症消解。研究人员推测,Del-1可能调节一个正反馈循环,在这个循环中它能够触发resolvins,然后在它们的下游起作用,使炎症被清理之后一切恢复正常。

也许这篇论文最新颖的发现是研究者们称之为“定位原则”的术语。在的早期研究中他们发现,组织表面的内皮细胞分泌的Del-1通过抑制中性粒细胞的流动来负责调节炎症的发生。但是其他研究表明巨噬细胞也可以分泌Del-1。利用过度表达内皮细胞或巨噬细胞分泌的Del-1的小鼠,他们发现细胞类型在蛋白质活性方面很重要。比如,如果Del-1只是由内皮细胞过度分泌的,那么就不会对腹膜炎疾病动物模型清理濒死中性粒细胞的能力产生影响。相反,如果Del-1是由巨噬细胞过度分泌的,虽然小鼠在控制中性粒细胞补充方面并没有优势,但是却能够更好地清理炎症位置的中性粒细胞。

Hajishengallis说:“这种‘定位原则’很新颖,组织并不是一堆简单的分子,它们的位置也很重要。”

他补充道:“作为一种促清除蛋白,Del-1可能对促进牙周炎痊愈的下游活化起作用,例如,补充抑制剂AMY-101可引起Del-1水平升高,那么,AMY-101可能需要依赖Del-1来加速炎症解决。”

Chavakis说:“Del-1清理炎症的基础机制也可能涉及多种炎症病理,包括代谢炎症疾病或恶性疾病。”

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