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为研究阿尔兹海默症,科学家们在“定制”下一代实验鼠

作者: 时间:2018.09.29 来源:中国生物技术网

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小鼠并不会自然地患上阿尔兹海默症。图片来源: The Jackson Laboratory

各大制药公司已花费了数十亿美元寻找逆转或延缓阿尔兹海默症的治疗方法,然而却徒劳无功。一些研究人员认为,取得进展的最好方法是建立更好的动物模型。一些研究团队已经在开发一种能更好地模拟这种吞噬人类大脑疾病的小鼠。

美国国立卫生研究院(NIH)、英国痴呆症研究所和Jackson实验室(JAX,世界上最大的实验鼠供应商)正在尝试对更复杂的啮齿动物进行基因改造。科学家们也正在探究影响小鼠和人类神经衰退的复杂突变网络。

印第安纳大学的神经科学家Bruce Lamb负责指导NIH资助的项目,他说:“我们意识到现有的动物模型是不够的,而且我认为现在已经到了紧要关头。”

阿尔兹海默症的特征是认知障碍和人脑中淀粉样蛋白斑块的积聚。但这种疾病在小鼠中不会自然发生。科学家通过研究转基因小鼠产生高水平的人类淀粉样蛋白来解决这个问题。这些小鼠的大脑中出现斑块,但是它们并不会表现出人类的记忆衰退问题。

很多能成功移除小鼠大脑中蛋白斑块的实验药物并不能减轻人类阿尔兹海默症症状。上个月,三家公司报道他们的阿尔茨海默氏症药物(BACE抑制剂)在大型晚期临床试验中失败,这引起了公众的高度关注。尽管这种药物能够成功抑制小鼠大脑中淀粉样蛋白的积聚,但是却会使人类的认知衰退和大脑萎缩更加恶化。

复杂的基因组合

为了建立更好的小鼠模型,基因组学研究正在将阿尔兹海默症的最常见形式(迟发型)与几十种不同的基因联系起来。这种多样性表明,该疾病的每个病例都是由遗传和环境因素的不同组合引起的。JAX的神经科学家Gareth Howell说:“并不存在单一的阿尔兹海默症。”

Howell认为,科学家们依赖于只有几种改造基因突变的近交系小鼠,这可能会使研究受限。他自己的研究表明,小鼠和人类一样,遗传多样性在决定神经退行性变的进展中起着决定性的作用。

Howell的团队修改了实验室小鼠和野生小鼠体内的两个与早发型阿尔兹海默症的相关基因时,这些小鼠大脑中都出现了淀粉样蛋白斑块。但是尽管近亲繁殖程度较高的实验室小鼠没有表现出外在的阿尔兹海默症迹象,但是部分具有遗传多样性的野生小鼠却出现了记忆问题。研究人员认为,斑块和未知的遗传因素相结合是造成这些症状的原因。他们的这些结果于本月发表在在圣地亚哥举办的美国神经科学会的会议上。

JAX的神经科学家Catherine Kaczorowski的另一项研究表明,动物的基因组成会影响它们对环境触发因素的反应方式。她的团队将具有遗传多样性的野生小鼠培育成具有导致淀粉样斑块形成的突变实验鼠。Kaczorowski在圣地亚哥会议上报告说,如果食用高脂饮食,一些由此产生的后代更有可能出现认知问题,而食用高脂饮食的其他小鼠出现这些症状的风险较低。

重建啮齿动物

了解遗传因素如何影响阿尔兹海默症的风险,需要大量具有不同突变组合的新动物模型。一些对下一代实验小鼠进行基因改造的研究工作已经开始。

2016年,NIH建立了MODEL-AD联盟,以培养出更多的阿尔兹海默症小鼠并提供给研究人员。科学家们使用不同的基因突变(与早发型或迟发型阿尔兹海默症相关)改造小鼠,并测试它们是否会出现疾病症状。然后他们将每种小鼠类型的描述添加到在线数据库中。Lamb说,该团队已经发布了大约30种小鼠品种,并收到了来自科学家和生物技术公司超过500份的订单。

今年一月,英国痴呆症研究所启动了类似的项目。那里的科学家正在开发一种大脑中出现淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的小鼠模型,这些蛋白质出现在人类阿尔兹海默症患者大脑中。为了模拟该疾病引起的大脑炎症,研究团队正在将从人类干细胞生长的神经免疫细胞植入小鼠的大脑中。

最终,研究人员希望这些模型能够揭示一种方法来预测一个人是否会对特定的阿尔兹海默症治疗做出反应。哈佛大学的神经学家Rudolph Tanzi说:“更好地理解炎症和基因如何驱动这种疾病,有助于在斑块或缠结形成之前确定疾病。因此,培育这些动物模型并开始研究这些基因是非常重要的。”

但是负责英国项目的比利时鲁汶大学的分子生物学家Bart de Strooper建议人们保持谨慎。De Strooper表示,下一代的实验室动物也不一定能完美地模拟人类。他说:“我们犯的最大错误,就是认为自己能够培育出患阿尔兹海默症的小鼠。”

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